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Causal reasoning in survival and time-to-event analyses

讲者: Vanessa Didelez
讨论人: Els Goetghebeur
来源: OCIS (Online Causal Inference Seminar)
日期: 2020-12-01
主题: 因果推断
视频: https://www.youtube.com/watch?v=5dMdNGZGVR8&feature=youtu.be · 幻灯片

本页据讲座录音的自动转写（ASR）生成。人名 / 术语 / 公式 / 具体的率与界可能被听错，关键处请对照视频或讲者论文核对。

一、这场报告在讲哪条工作线

这场报告把 生存/时间-事件分析（survival / time-to-event analysis） 放到 因果推理 的框架里，核心追问是：当“因”到“果”之间可能有大量事件发生（中介、竞争事件、治疗改变、删失）时，如何定义、识别和估计有意义的因果 estimand？

背景与已有路线： - 经典生存分析关注 hazard ratio、Kaplan–Meier 曲线，但这些量的因果解释在 2010 年后受到系统性质疑（Hernán 2010; Aalen et al. 2015; Martinussen et al. 2020）。问题在于 hazard 条件于存活者集合，即使是在随机试验中，hazard ratio 也可能产生选择偏倚（“survivor selection bias”）。 - 针对“因与果之间发生的事情”，流行病学与因果推理文献有两条主流路线： 1. 因果中介分析（Robins & Greenland 1992; Pearl 2001）：基于嵌套反事实的自然直接/间接效应。但对生存结局和连续时间中介过程，自然效应定义本身有问题（Didelez 2019; Fulcher et al. 2021）。 2. 竞争事件 的处理：常见做法是把竞争事件当作删失（即“cause-specific hazard”或“subdistribution hazard”），但这隐含着对竞争事件进行不可置信的“消除”式干预（Young et al. 2020）。

这场报告的位置： - 讲者 Didelez 与她合作者（Aalen, Røysland, Stensrud, Hernán, Robins 等）提出 可分离效应（separable effects） 作为第三条路线。它的思想是：将处理分解为两个（或多个）可分离的组分（比如 placebo trial 中“药丸外观” vs “活性成分”），分别对应激活不同因果路径的机制。这允许定义一种新的 estimand——在保持某一组分不变时改变另一组分的反事实分布——它避开了自然效应的跨世界假设（cross-world counterfactual），且在可分离假设下从观测数据可识别。 - 可分离效应最初由 Robins & Richardson (2011) 在因果图框架下提出，Didelez 将其扩展到 标记点过程（marked point processes） 和 连续时间/生存结局 的情境，形成了系统的识别理论（Didelez 2019; Stensrud et al. 2020a,b）。 - 报告还介绍了 折叠图（folded graphs） 或 局部独立图（local independence graphs），这是 Didelez 及其合作者发展的一套处理连续时间过程的图形工具（Didelez 2008; Eichler 2012; Mogensen et al. 2018），用于形式化“哪个过程的过去影响哪个过程的现在”的依赖性。

关键参考文献（来自幻灯片末尾，转写确认）： - Hernán, M. A. (2010). The Hazards of Hazard Ratios. Epidemiology. - Aalen et al. (2015). Does Cox analysis yield a causal treatment effect? Lifetime Data Analysis. - Martinussen et al. (2020). Subtleties in the interpretation of hazard contrasts. Lifetime Data Analysis. - Didelez (2019). Defining causal mediation with a longitudinal mediator and a survival outcome. Lifetime Data Analysis. - Stensrud, Young, Didelez, Robins, Hernán (2020a). Separable Effects for Causal Inference in the Presence of Competing Events. JASA (to appear at time of talk). - Stensrud, Tchetgen Tchetgen, Didelez, Robins, Hernán, Young (2020b). Generalized interpretation and identification of separable effects. arXiv. - Young, Stensrud, Tchetgen Tchetgen, Hernán (2020). A causal framework for classical statistical estimands in failure-time settings. Statistics in Medicine.

二、最小内核 / 一个最简例子

符号与模型（以报告中最干净的特例——二元基线处理、单个离散时间中介、事件结局为例）：

  • 可观测数据：对每个个体，观测到 \( (A, M_1, Y_2) \)。
  • \( A \in \{0,1\} \)：基线处理（如随机化），观测中 \( A = A_M = A_Y \)（处理是不可分的整体）。
  • \( M_1 \in \{0,1\} \)：在第一个时间点的中介状态（如副作用是否发生；只有在个体还活着时才定义）。
  • \( Y_2 \in \{0,1\} \)：第二个时间点的结局（如是否死亡；\( Y_2 = 1 \) 表示死亡）。
  • 潜在不可观测量（在因果推理中）：每个个体有多个潜在结局，取决于处理值。
  • Estimand：报告关注的是 可分离效应。假设处理可分解为两个组分 \( A = (A_M, A_Y) \)：
  • \( A_M \)：激活/抑制中介过程的组分（如 placebo trial 中的“是否相信自己是治疗组”）；
  • \( A_Y \)：影响结局的组分（如“是否实际接受活性成分”）。 观测上 \( A_M = A_Y = A \)，但反事实定义允许将它们设为不同值。 目标的 estimand：
    \[P(Y_2 = 1; \text{do}(A_Y = a, A_M = a^*))\]
    即固定 \( A_Y = a \)、\( A_M = a^* \) 时的反事实死亡概率。
  • 可分离直接效应：固定 \( a^* \)（如 \( a^* = 0 \)），让 \( a \) 在 0 和 1 之间变。
  • 可分离间接效应：固定 \( a \)（如 \( a = 1 \)），让 \( a^* \) 在 0 和 1 之间变。

最简识别例子（幻灯片第 27 页“meditational g-formula”）： - 两个关键假设（条件于基线协变量 \(C\)；为简化暂时忽略 \(C\)）： 1. \( M_1 \perp\!\!\!\perp A_Y \mid A_M = a^* \)：中介过程只取决于 \( A_M \)，与 \( A_Y \) 在给定 \( A_M \) 下独立。 2. \( Y_2 \perp\!\!\!\perp A_M \mid A_Y = a, M_1 \)：结局只取决于 \( A_Y \)（和中介 \( M_1 \)），与 \( A_M \) 在给定 \( A_Y, M_1 \) 下独立。 - 识别公式（survival mediational g-formula）：

\[P(Y_2 = 1; \text{do}(A_Y = a, A_M = a^*)) = \sum_{m_1} P(Y_2 = 1 \mid Y_1 =0, M_1 = m_1; \text{do}(A = a)) \cdot P(M_1 = m_1 \mid Y_1 =0; \text{do}(A = a^*))\]
这里 \( Y_1 = 0 \) 指第一时刻存活；观测到的处理 \( A \) 等于反事实中对应的组分。因此这个 estimand 由观测数据（只看到 \( A=0 \) 或 \( A=1 \) 的试验臂）就可识别：分母项来自 do(A=a*) 下的中介分布，分子项来自 do(A=a) 下的结局（给定中介和存活）。

为什么这个例子是最小内核：它避免了连续时间、多时间点的复杂性，直接展示了可分离效应的核心思想——通过“将处理分解为两个机制的操控”，把“反事实分布从两个不同的世界（一个设定 \(A\)，另一个设定 \(A^*\)）拼接起来”。这与自然中介效应完全不同（后者需要一个“保持中介与处理干预不一致”的跨世界反事实）。

三、报告主体：讲者讲了什么

[0:00–0:14] 引言与动机 - 讲者从“因先于果，但中间可能有其他事发生”出发，列举了三种场景（非依从性、竞争事件、副作用），并引出 ICH E9 附录中的“intercurrent events”术语。 - 指出 删失（censoring）是生存分析特有却又复杂的挑战：即使只有管理性删失（administrative censoring），它也不一定独立于结局（因为日历时间的变化可能改变入组人群特征）。

[0:14–0:26] 第一部分：基础设置、折叠图、独立删失 - Estimand：报告主张以 干预生存曲线 \( P(Y > t; \text{do}(A = a)) \) 或 干预累积发病率 作为总因果效应的目标，而非 hazard ratio。 - 识别：在随机试验中，若（a）时间-事件定义不依赖于中间事件，（b）删失独立，则可通过 arm-specific Kaplan–Meier 估计。在观测研究中，需额外控制混淆（定义好 time-zero，并推荐 target trial emulation 原则，引用 Garcia-Albeniz et al. 2017）。 - 折叠图（[0:18–0:26]）：讲者引入 folded graphs 表示时间序列过程之间的依赖。节点代表过程（如 \( X_t, Y_t, Z_t \)），边代表“该过程的过去是否影响另一个过程的现在”。优势：紧凑表达。关联概念是 δ-separation（非对称门的图分离标准）。这一节给出了 Didelez (2008) 和 Eichler & Didelez (2010) 等奠基工作。转写中 ASR 将“folded”误作“folded”，已校正。 - 独立删失（[0:26–0:30]）：通过折叠图展示：独立删失对应于“删失过程 C 的过去不直接或通过混杂影响结局过程 Y”。删失过程的“因果效应”通常更强于未观测的混淆（如 U 同时影响 C 和 Y）。这是条件独立删失的动机：若能观测 U，可调整。

[0:30–0:45] 第二部分：可分离效应（核心贡献） - 中介过程与生存结局的冲突（[0:30–0:38]）：经典的“自然”直接/间接效应嵌套反事实在生存分析中定义有问题——因为中介过程（如侧效应）的存在依赖于存活状态（Didelez 2019）。在多时间点情境下，从处理到中介再到结局的路径与直接路径共享“先验存活”节点，导致自然效应不可识别。 - 可分离效应思想（[0:38–0:45]）： - 假设处理具有两个物理或概念上可分离的组分 \( A_M \)（激活中介机制）和 \( A_Y \)（激活结局机制），观测上二者相同。 - 目标 estimand：\( P(Y > t; \text{do}(A_Y = a, A_M = a^*)) \)。 - 例子：双盲 RTC 中，\( A_M \) 是“服药行为”（placebo 效应），\( A_Y \) 是“活性成分”。绿色效应既是实际可分离的（因为双盲试验设计）也是直觉上合理的。 - 重要性质：这不是跨世界假设（cross-world）。讲者在 [0:42–0:45] 的 Q&A 中明确回应了观众的问题，指出假设 1 和 2 仅在 同一个反事实世界 中定义处理组分，即可通过实际的可分离试验（如双盲加安慰剂）检验。 - 识别假设与 mediational g-formula（[0:45–0:53]）： - 假设 1（中介只取决于 \( A_M \)）：\( M_t \perp\!\!\!\perp A_Y \mid \bar{M}_{t-}, N_{t-}=0, A_M=a^* \) - 假设 2（结局只取决于 \( A_Y \)）：\( N_t \perp\!\!\!\perp A_M \mid \bar{M}_{t-}, N_{t-}=0, A_Y=a \) - 识别公式：生存 mediational g-formula（幻灯片第 27 页，转写仅提到“拼接”）：

\[P(Y>t; \text{do}(A_Y=a, A_M=a^*)) = \sum_{\bar{m}_t} \prod_{s=1}^t P(N_s=0 | \ldots; \text{do}(A=a)) P(M_s=m_s | \ldots; \text{do}(A=a^*))\]
第一项来自处理 = \( a \) 的观测臂（控制 \( A_Y \)），第二项来自处理 = \( a^* \) 的观测臂（控制 \( A_M \)）。 - 违反假设的情况（[0:53–0:58]）：处理不可分离、中介测量不充分、存在中介-结局混淆的未观测因素（即“recanting district”——Shpitser 2013）。若后者被观测到，可恢复识别。 - 示例：加性风险模型 + 线性中介模型（[0:58–1:08]）： - 假设条件风险 \(\lambda_t = \mu_t + \alpha_t A + \beta_t \bar{M}_t + \rho'_t C\) - 中介模型 \( E[M_t | \ldots] = \gamma_t A + \delta'_t C + \sum_{s<t} b_{ts} M_s \) - 得到可分离直接/间接效应为 相对生存（relative survival） 的简洁公式：
\[SDE: \exp\left\{ (a^* - a) \int_0^t \alpha_s ds \right\}, \quad SIE: \exp\left\{ (a^* - a) \int_0^t \beta_s \tilde{\gamma}_s ds \right\}\]
其中 \(\tilde{\gamma}_t\) 是边际中介模型中的处理系数（边缘化中介过程）。 - 应用：SPRINT 数据（抗高血压药 → 肾脏衰竭时间；中介：舒张压）。可分离假设较牵强（因为是“通过舒张压 vs 其他机制”），但计算简单。结果：直接效应主导。 - 可分离效应在竞争事件中的应用（[1:08–1:16]）： - 两个事件 \( e_1 \)（癌症死亡）和 \( e_2 \)（其他原因死亡）。经典 estimand 是事件特异性累积发病率 \( F^k(t;a) \)。 - 常见做法（将 \( e_2 \) 作为删失）对应“消除 \( e_2 \)”的干预，即控制直接效应——但假设往往不现实（人无法消除死亡）。 - 可分离效应：将处理分解为 \( A_Y \)（影响 \( e_1 \) 路径）和 \( A_M \)（影响 \( e_2 \) 路径）。目标 estimand：\( F^1(t;a,a^*) = P(T \le t, E=e_1; \text{do}(A_Y=a, A_M=a^*)) \)。 - 示例：前列腺癌治疗数据（治疗对肿瘤相关死亡有益但对其他原因死亡有害）。可分离假设：治疗成分分别对应“睾酮抑制剂”（\( A_Y \)）和“雌激素诱导的其他效应”（\( A_M \)）。结果：可分离间接效应小，直接效应大（Stensrud et al. 2020a）。 - 扩展（[1:16–1:18]）：时间依赖/治疗后混淆（Stensrud et al. 2020b）、连续时间（Martinussen & Stensrud 2020）、与主分层 estimand 的替代关系（Stensrud et al. 2020c）。

[1:18–1:26] 第三部分：展望——基于标记点过程的统一框架 - 标记点过程形式化：过程用计数过程 \( N_t^k \)（事件类型 \( k \)），其可分解为可预测补偿子（compensator）和鞅。 - 局部独立图（folded graphs）：给出一套形式化工具定义“过程 j 的过去是否影响过程 k 的现在”（j ↛ k 当且仅当补偿子在省略含 j 的滤子下不变）。这是非对称独立性定义。 - 因果有效性（causal validity）：若对处理过程 \( N^A \) 的强度进行随机干预（stochastic intervention），其余所有过程的强度保持不变，则图谱有效。 - 识别：基于因果有效性、独立删失假设，得到识别公式：通过 重加权（reweighting）由观测数据计算干预分布（移除删失、改变处理强度）。权重是观测强度与干预强度之比的似然乘积（幻灯片第 48 页）。 - 数据示例（[1:24–1:26]）：宫颈癌筛查中，HPV 检测本身对 CIN2+ 发病率无因果效应，但不同供应商的检测频率不同。通过将频率定义为处理过程，施加“使频率相等”的干预后，期望看到发病率一致（否则表明供检测准确性差）。

四、对应论文与开放问题

(a) 对应论文（来自幻灯片关键参考文献，转写基本确认）： 1. Didelez, V. (2019). Defining causal mediation with a longitudinal mediator and a survival outcome. Lifetime Data Analysis, 25, 593–610. —— 奠基可分离效应在生存中介中的应用，定义识别条件与 mediational g-formula。 2. Aalen, O.O., Stensrud, M.J., Didelez, V., Daniel, R., Røysland, K., Strohmaier, S. (2020). Time-dependent mediators in survival analysis: Modeling direct and indirect effects with the additive hazards model. Biometrical Journal, 62, 532–549. —— 加性风险+线性中介模型的闭合形式表达。 3. Stensrud, M.J., Young, J.G., Didelez, V., Robins, J.M., Hernán, M.A. (2020a). Separable Effects for Causal Inference in the Presence of Competing Events. JASA (to appear). —— 竞争事件下的可分离效应。 4. Stensrud, M.J., Tchetgen Tchetgen, E.J., Didelez, V., Robins, J.M., Hernán, M.A., Young, J.G. (2020b). Generalized interpretation and identification of separable effects in competing event settings. arXiv. —— 允许时间依赖/治疗后混淆的广义可分离效应。 5. Røysland, K., Ryalen, P., Nygard, M., Didelez, V. (in preparation). Graphical criteria for identification in continuous-time marginal structural survival models. —— 基于标记点过程与折叠图的识别准则。 6. Didelez, V. (2008). Graphical models for marked point processes based on local independence. JRSS(B), 70(1), 245–264. —— 折叠图 / 局部独立图的形式化。

(b) 开放问题（来自报告的线索与转写中的模糊点）：

  1. 可分离组分的实际构造（[0:40–0:45] 多个例子，[0:53] 讨论中薛定谔的“separability”）：讲者提到许多例子（双盲、大麻、减肥项目、乳腺癌筛查），但如何 在给定实际处理时，先验地论证“可分离假设 1 & 2 是否合理”，似乎没有一般性指导。转写中 Els 的讨论强调了“治疗通常与大量其他成分交互”的困难（[1:26–1:33]）。这对应一个核心开放问题：是否存在数据驱动的可分离性检验？ 或 仅有部分分离时，敏感度分析（sensitivity analysis）如何构造？

  2. 中介-结局混杂（“recanting district”）的完整处理（[0:53–0:55] Eric 的提问与简短回应）：转写中讲者承认“若 U 是治疗后且被处理影响，则需要第三组分...有论文正在处理”。这意味着 即使在可分离框架下，面对时间依赖/治疗后混杂，也未完全解决。当前的扩展（Stensrud et al. 2020b）提出了广义解释，但 line 上是否总能构造足够多的处理组分或者需要其他假设（如“主分层”或“一致性假设的类型升级”）？

  3. 连续时间下的完整识别理论（[1:18–1:26] 第三节，幻灯片的“lots of filtrations, martingales and measure theory”）：讲者的参考资料 “Røysland et al. (in prep.)” 是进行中的工作。基于标记点过程的识别准则（图形化）以及重加权估计量的渐近性质（如一致性、收敛速率、渐近方差）尚未公开。研究者陈星宇若对高维统计/半参数效率感兴趣，可关注 这一框架下 debiased ML / 效率界问题：当处理过程是高维时，是否需要降维或稀疏假设？

  4. 实际应用的障碍（Els 的讨论，转写 [1:26–1:33]）：生存分析实践者常忽略竞争事件和删失的独立性假设，且高层期刊也频现错误。报告的答案是“可分离效应促使思考更深入”，但 如何将其转化为易懂的实践指南（除了“separability 概念上的帮助”），尤其在观测数据中需要验证假设的系统性方法上，仍然是开放问题。

  5. 可分离 vs 主分层 estimand（[1:16–1:18] 提及 Stensrud et al. 2020c）：讲者提到可分离效应也可作为主分层 estimand 的替代。在竞争事件中，两者关系具体如何（哪个假设更弱？哪个估计更稳健？）——这是一个值得进一步比较的 open problem。

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