tteICE: An R Package for Estimating Treatment Effects on Time-to-Event Outcomes with Intercurrent Events in Two-Arm Trials¶

作者: Yuhao Deng, Yi Zhou, Yi Wang, Shasha Han
主题: 因果推断
相关性: 7/10
链接: https://arxiv.org/abs/2609.23473

一、领域脉络与小综述¶

这个方向是什么¶

本文所处的方向是因果推断与生存分析的交叉领域，核心问题为：在存在"intercurrent events（ICEs，间发事件）"的两臂临床试验中，如何定义、识别并估计具有因果解释的时间-事件结局治疗效应。ICEs 是随机化后发生、影响主要结局的解释或测量的事件，如治疗中断、使用补救药物、发生竞争事件（如死亡）等。该问题的根本困难在于：ICEs 的存在使得"在治疗策略下的事件发生时间"这一潜在结局可能不再良定义（如竞争事件使主要结局不可观测），或使简单的风险比估计失去因果含义。该子方向当前处于方法框架已建立、但软件工具严重滞后的成熟度阶段——ICH E9 (R1) 附录（Committee et al. 2019）已给出五策略的概念框架，但缺乏统一、易用的实现工具。

发展脉络（history）¶

奠基工作：ICH E9 (R1) 附录（Committee et al. 2019）首次以监管文件形式提出五策略框架（treatment policy、composite、while on treatment、hypothetical、principal stratum），为处理 ICEs 提供了标准化语言。这是整个领域的"宪法性"文件，后续方法学工作均围绕如何将五策略操作化展开。
主要进展：Deng, Han, and Zhou (2025)（即本文引用的核心方法学论文，发表于 Statistics in Medicine）在随机化试验框架下，为五策略分别定义了具有因果解释的 estimand（潜在累积发生函数 CIF），推导了非参数估计量的渐近方差（基于 functional delta method 与 empirical process theory），并进一步提出了半参数有效估计量（基于 efficient influence function, EIF）。该工作填补了"五策略 → 可估计 estimand → 有效推断"的完整链条，是本文包的方法学基础。同期，Deng, Wang, and Zhou (2024) 将半参数有效估计推广至半竞争风险设定，并讨论了将 estimand 解释为自然/控制效应所需的序贯可忽略性假设。
当前 frontier：方法学上，前沿问题包括：(i) 时变 ICEs 与纵向数据的扩展；(ii) 在部分模型误设定下的稳健性（本文提到的 multiple robustness 性质）；(iii) 与 target trial emulation 框架的结合（本文在 observational data 部分引用了 Hernán and Robins 2016）。软件实现上，现有 R 包（如 cmprsk、timereg、fastcmprsk、tidycmprsk、mets、SemiCompRisks、survival、flexsurv、mstate）均只覆盖单一策略或单一数据结构的估计，缺乏统一实现五策略的因果推断工具。
本文的位置：本文是软件实现层的工作，将 Deng et al. (2025) 的方法学成果封装为 R 包 tteICE，同时支持竞争风险和半竞争风险两种数据结构、非参数与半参数有效两种估计方法、五种策略，并集成绘图与 Shiny 交互界面。其定位是"方法学成果的工程化落地"，而非新方法学贡献。

子线索聚类¶

五策略 estimand 的形式化与识别（Deng, Han, Zhou 2025; Deng, Wang, Zhou 2024）：核心是给出五策略下 CIF 的数学定义、识别条件（随机化、随机删失、竞争风险可识别性）与因果解释（自然效应 vs. 控制效应）。
半参数有效估计与推断（Deng et al. 2025 及其引用的 semiparametric efficiency 文献）：基于 EIF 构造渐近有效估计量，实现 multiple robustness；本文附录 A.2 给出了各策略 EIF 的具体形式。
竞争风险/半竞争风险的生存分析工具（Gray 1988; Fine and Gray 1999; Lee, Rondeau, Haneuse 2017; 以及 cmprsk、timereg、fastcmprsk、SemiCompRisks、mstate、flexsurv、stpm2cr 等）：这些是本文的"底层工具"，提供 CIF 估计、风险集处理等基础功能，但均不涉及因果 estimand 的定义。
因果推断的软件生态（MatchIt、mediation、causalCmprsk、PStrat）：这些包分别处理匹配、中介分析、竞争风险下的平均处理效应、主分层分析，但均未覆盖 ICH E9 (R1) 五策略的完整框架。

这个方向在追问的核心问题¶

如何为五策略下的 estimand 给出严格的因果定义？ 即：当 ICEs 存在时，"治疗效应"到底指什么？不同策略回答的是不同的科学问题（如 treatment policy 问"开处方 vs 不开处方的效果"，hypothetical 问"若 ICE 被控制/移除时的效果"）。
如何在观测数据中识别这些 estimand？ 需要哪些假设（随机化、无未测量混杂、序贯可忽略性、主分层可忽略性等）？哪些 estimand 在何种数据结构（竞争 vs 半竞争）下可识别？
如何构造渐近有效且稳健的估计量？ EIF 的推导、multiple robustness 的实现、方差估计的可靠性。
如何让非方法学专家（临床研究者）能够正确使用这些方法？ 这是本文试图回答的问题——通过软件封装降低使用门槛。

⚠️ 作者的 framing（必须明确标注成"这是作者的说法"）¶

作者在引言中将领域缺口 frame 为："尽管 ICH E9 (R1) 提出了五策略框架，且理论上已有对应的方法学论文（Deng et al. 2025），但现有软件生态中缺乏一个统一实现这些策略的 R 包，导致临床研究者难以将这些方法应用于实际数据。" 作者将本文定位为"填补软件空白"的显然下一步。作者淡化的竞争路线包括：(i) 将五策略分别映射到现有包（如用 cmprsk 做 while on treatment、用 PStrat 做 principal stratum）的"拼凑方案"——作者认为这需要大量数据预处理且无法保证估计量的有效性；(ii) 基于参数模型的贝叶斯方法——作者未在引言中讨论。值得研究者去查的问题：作者声称"没有统一工具"，但未系统比较 riskRegression、adjustedCurves 等近期包是否已部分覆盖五策略；此外，作者对 observational data 的处理仅提及 target trial emulation，未深入讨论在非随机化数据中五策略 estimand 的识别条件是否与 RCT 不同。

张力¶

未见明显对立引用。但存在一个潜在张力：Deng et al. (2025) 的方法学建立在随机化试验的框架上，而本文声称适用于 observational studies（通过 target trial emulation），这两者所需的识别假设强度不同（RCT 只需随机化+随机删失，观测研究需无未测量混杂+正性+正确模型设定）。作者在文中承认了这一点（"the analytical framework is also applicable to observational data under specific conditions in which a target trial can be explicitly emulated"），但未深入讨论在观测数据中五策略 estimand 的识别条件是否与 RCT 相同，以及半参数有效估计量的 multiple robustness 性质在观测数据下是否仍然成立。

二、最核心、最简单的例子 / 数学问题¶

第一步：符号、模型、可观测数据¶

符号（逐个点名）：

\(W \in \{0, 1\}\)：治疗分配指示（1 = 治疗组，0 = 对照组）。随机化试验中 \(W\) 独立于所有潜在结果。
\(T(w)\)：潜在主要结局事件时间（在治疗分配 \(w\) 下）。这是潜在（counterfactual）量，每个个体只有一个版本的 \(T(w)\) 可被观测。
\(R(w)\)：潜在 ICE 发生时间（在治疗分配 \(w\) 下）。同样是潜在量。
\(C(w)\)：潜在删失时间（在治疗分配 \(w\) 下）。潜在量。
\(t^*\)：研究结束时间（固定常数，设计参数）。
\(\mu^w_k(t)\)：策略 \(k\) 下、治疗组 \(w\) 的潜在累积发生函数（CIF），即 \(P(\text{策略 } k \text{ 下的事件时间} < t)\)。这是目标 estimand。
\(\tau^k(t) = \mu^k_1(t) - \mu^k_0(t)\)：策略 \(k\) 下的治疗效应（CIF 之差）。这是因果 estimand。
\(\Lambda_j(t; w)\)：第 \(j\) 类事件的累积风险函数（\(j=1\) 为主要结局，\(j=2\) 为 ICE），在治疗组 \(w\) 下。这是中间量，用于构造 CIF。
\(\Lambda_0(t; w)\)：删失的累积风险函数。中间量。
\(M_j(t; w, x)\)：第 \(j\) 类事件的鞅过程。技术工具，用于推导 EIF 与渐近方差。
\(X\)：基线协变量向量（观测研究中用于调整混杂）。可观测量。
\(P(W = w \mid X)\)：倾向评分（观测研究）。可观测量（需估计）。

模型（用直白语言写出数据生成机制）：

潜在结果框架：每个个体 \(i\) 有潜在事件时间 \(\{T_i(1), T_i(0)\}\) 和潜在 ICE 时间 \(\{R_i(1), R_i(0)\}\)。随机化保证 \(\{T_i(1), T_i(0), R_i(1), R_i(0)\} \perp W_i\)。
竞争风险结构：在竞争风险设定下，\(T(w)\) 和 \(R(w)\) 是竞争事件——先发生者决定观测到的结局。在半竞争风险设定下，\(R(w)\) 可以发生在 \(T(w)\) 之前或之后，但 \(T(w)\) 在 \(R(w)\) 之后仍可被观测（即 ICE 不阻止主要结局的观测，但可能改变其风险）。
可观测数据：对每个个体，研究者观测到：
治疗分配 \(W_i\)；
主要结局时间 \(\tilde{T}_i = \min\{T_i(W_i), R_i(W_i), C_i(W_i)\}\) 及指示 \(\Delta^T_i = I\{T_i(W_i) \le \min(R_i(W_i), C_i(W_i))\}\)；
ICE 时间 \(\tilde{R}_i = \min\{R_i(W_i), C_i(W_i)\}\) 及指示 \(\Delta^R_i = I\{R_i(W_i) \le C_i(W_i)\}\)；
删失时间 \(C_i\)（假设独立于 \((T, R)\) 给定 \(W\)）；
基线协变量 \(X_i\)（观测研究）。
关键点：\(T_i(1)\) 和 \(T_i(0)\) 中只有一个可被观测（取决于 \(W_i\)），且 \(T_i(w)\) 可能因 \(R_i(w)\) 先发生而不可观测（竞争风险）或仍可观测但风险改变（半竞争风险）。这就是"想要但观测不到"的部分——因果推断需要靠随机化（RCT）或可忽略性（观测研究）来识别。

第二步：最小内核¶

最小内核：考虑最简单的竞争风险设定，无协变量，完全随机化试验，目标 estimand 是 treatment policy 策略下的 CIF 之差 \(\tau^{tp}(t) = P(T(1) < t) - P(T(0) < t)\)。

核心命题：在随机化、随机删失、正性假设下，\(\tau^{tp}(t)\) 可由观测数据识别，且非参数估计量为

\[\hat{\tau}^{tp}(t) = \hat{\mu}^{tp}_1(t) - \hat{\mu}^{tp}_0(t),\]

其中 \(\hat{\mu}^{tp}_w(t) = 1 - \exp\{-\hat{\Lambda}(t; w)\}\)，\(\hat{\Lambda}(t; w)\) 是 Nelson–Aalen 累积风险估计量（仅计数主要结局事件，将 ICE 视为独立删失）。

为什么成立：在 treatment policy 策略下，ICE 被视为自然发生的事件，不改变 estimand 的定义——我们问的是"如果随机分配到治疗组 vs 对照组，主要结局的累积发生率差异"。由于随机化，\(P(T(w) < t) = P(T < t \mid W = w)\)（一致性 + 随机化），而右侧恰是观测数据中治疗组 \(w\) 的 CIF。Nelson–Aalen 估计量一致估计累积风险，经指数变换得到 CIF 的一致估计。渐近正态性由 empirical process theory 保证，方差由 functional delta method 给出（即本文附录 A.1 中的公式）。

这个最小内核揭示了整篇论文的本质：五策略的区别仅在于如何定义"事件时间"——treatment policy 直接用观测到的主要结局时间；composite 将 ICE 和主要结局合并为复合事件；while on treatment 将 ICE 视为删失；hypothetical 设想 ICE 风险被控制（需额外假设）；principal stratum 将分析限制在"永不发生 ICE"的亚组（需主分层可忽略性）。一旦 estimand 定义清楚，估计与推断的框架（非参数 + 半参数有效）是统一的。本文的贡献在于：将这些策略的 estimand 统一在一个软件框架中，并实现半参数有效估计（EIF 的具体形式见附录 A.2）。

三、这篇论文做了什么¶

三句话¶

研究了什么问题：如何在一个统一的 R 包中实现 ICH E9 (R1) 五策略下、竞争风险和半竞争风险两种数据结构中的时间-事件结局治疗效应估计与推断。
核心工具/方法：将 Deng et al. (2025) 的非参数估计（functional delta method 推导渐近方差）与半参数有效估计（基于 EIF，实现 multiple robustness）方法封装为 tteICE 包，提供 surv.tteICE()（竞争风险）和 scr.tteICE()（半竞争风险）两个主函数，并集成绘图与 Shiny 交互界面。
主要结论：通过模拟研究验证了包的正确性——非参数与半参数有效估计量的偏差可忽略，渐近标准误与经验标准误接近，置信区间覆盖率接近名义水平；通过 BMT 真实数据示例展示了包的实际使用流程。

关键设定与假设¶

在第二节最小记号的基础上，本文的完整设定包括：

数据结构：竞争风险（competing risks）和半竞争风险（semi-competing risks）两种。竞争风险下，ICE 和主要结局是互斥的竞争事件；半竞争风险下，ICE 不阻止主要结局的观测，但可能改变其风险。
五策略的 estimand 定义（表 1）：
Treatment policy (tp)：\(P(T(w) < t)\)，ICE 自然发生，不干预。
Composite (cv)：\(P(\min\{T(w), R(w)\} < t)\)，将 ICE 和主要结局合并为复合事件。
While on treatment (wo)：\(P(T(w) < t, R(w) \ge t)\)，仅计数未发生 ICE 时的主要结局事件。
Hypothetical (hp)：设想 ICE 风险被控制（如设为对照组水平或移除），需额外假设（如序贯可忽略性）。
Principal stratum (ps)：\(P(T(w) < t \mid R(1) = R(0) = \infty)\)，仅关注"永不发生 ICE"的亚组，需主分层可忽略性假设。
识别假设：
SUTVA（无干扰、单一版本处理）：隐含假设。
随机化：治疗分配独立于所有潜在结果（RCT 设定）。
随机删失：删失时间独立于潜在事件时间（给定治疗和协变量）。
正性：每个治疗组在每个风险集内有正的概率处于风险中。
观测研究：需额外假设无未测量混杂（通过 target trial emulation 框架），以及倾向评分模型和结局模型的正确设定（对半参数有效估计的 multiple robustness 性质）。
半参数有效估计的工作模型：Cox 比例风险模型作为结局和 ICE 的工作模型；倾向评分用 logistic 回归。Multiple robustness 性质：只要（倾向评分、结局风险、删失风险）三组模型中有两组正确设定，估计量即一致。

主要结果¶

理论结果（来自 Deng et al. 2025，本文引用并实现）：

五策略下 CIF 的非参数估计量及其渐近方差（functional delta method 推导，附录 A.1）。
五策略下 CIF 的半参数有效估计量（EIF 形式，附录 A.2），具有 multiple robustness 性质。
渐近正态性由 empirical process theory 保证。

模拟验证（附录 B）：

设定：完全随机化试验，结局风险 \(\lambda_1(t; w) = a_w t\)（Weibull），ICE 风险 \(\lambda_2(t; w) = c_w\)（常数），样本量 \(n=500\)，\(B=1000\) 次重复。
结果：所有策略下估计量的偏差均小于 0.001（表 S2、S4），渐近标准误与经验标准误的比值在 0.95–1.05 之间，95% 置信区间覆盖率在 0.94–0.96 之间。半参数有效估计在观测研究设定下（有协变量、有混杂）表现良好，且对工作模型的部分误设具有稳健性。

真实数据示例（BMT 数据）：

数据：137 名骨髓移植患者，主要结局为死亡，ICE 为复发。
结果：展示了五策略下 CIF 估计和 treatment effect 估计的图形输出。例如，treatment policy 策略下 AML vs ALL 的死亡 CIF 差异在随访早期为负（AML 组死亡风险更低），后期趋于零；principal stratum 策略的置信区间最宽（因亚组样本量小）。

真实例子与应用¶

本文使用 Klein and Moeschberger (1997) 的 BMT 数据作为示例，完整展示了从数据准备、模型拟合到结果可视化的流程。该示例的核心目的是验证包的可用性，而非发现新的科学结论。示例中特别强调了半参数有效估计在观测研究中的应用（通过 target trial emulation 框架），以及如何处理协变量以实现混杂调整。

🔎 结论是否比证明窄¶

明确窄于证明的声明：作者在讨论部分承认，对于 observational data，半参数有效估计量的 multiple robustness 性质依赖于工作模型的正确设定，但未给出在部分模型误设下的理论保证（仅通过模拟验证）。作者写道："Under partial model misspecification, the standard error is no longer accurate; bootstrapping standard error should be used instead."——这是一个条件性声明，但未给出 bootstrap 在何种条件下有效。
被泛化的声明：作者声称包适用于"randomized controlled trials and observational studies"，但 observational studies 的适用性依赖于 target trial emulation 的假设（如无未测量混杂），这些假设在文中未形式化。作者在引言中写道："the analytical framework is also applicable to observational data under specific conditions in which a target trial can be explicitly emulated"——"specific conditions"未明确列出。
未证明但被 claim 的性质：作者在摘要中声称包提供"valid causal inference"，但 causal validity 依赖于识别假设（随机化或可忽略性），这些假设在包中无法检验。作者在讨论中承认了这一点，但未提供敏感性分析工具。

四、开放问题¶

时变 ICEs 与纵向数据：本文假设每个个体至多发生一次 ICE，且 ICE 状态为二元。实际临床试验中 ICEs 可能多次发生（如反复治疗中断），或 ICE 状态随时间变化。将五策略 estimand 扩展至时变 ICE 设定需要新的识别条件与估计方法。扎根于：作者在讨论中写道"extending the package to accommodate additional data types and estimands is of interest"，但未具体展开。
ICE 发生时间未知（区间删失）：本文假设 ICE 发生时间精确观测。若 ICE 仅在随访检查时被发现（区间删失），估计方法需要调整。扎根于：作者在讨论中提及"the exact timing of ICEs may be unobservable"，但未给出解决方案。
敏感性分析工具：本文的 causal 解释依赖于不可检验的假设（随机化、无未测量混杂、序贯可忽略性）。包中未提供敏感性分析功能。扎根于：作者在讨论中承认"the validity of causal interpretations relies on untestable assumptions"，但未提供工具。
半参数有效估计在部分模型误设下的理论保证：作者通过模拟验证了 multiple robustness，但未给出在部分模型误设下的渐近理论（如收敛速度、置信区间覆盖率的理论保证）。扎根于：作者在附录 A.2 中仅给出 EIF 形式，未讨论误设下的性质。
与 target trial emulation 的深度整合：本文仅提及 target trial emulation 框架，但未提供工具来帮助用户明确指定目标试验（如 eligibility criteria、treatment strategies、causal contrasts）。扎根于：作者在引言中引用 Hernán and Robins (2016)，但未在包中实现相关功能。
多重 ICE 类型与复合 estimand：本文的五策略假设 ICE 为单一类型。当存在多种 ICE（如治疗中断、使用补救药物、发生非致命事件）时，如何定义和估计复合 estimand 尚不明确。扎根于：作者在讨论中提及"multiple types of ICEs"但未展开。

提示：若想确认上述开放问题是否为真 gap，建议去读近 5 年 Statistics in Medicine、Biometrics、JRSS-A 上关于 intercurrent events 的 5 篇左右论文的引言——若多篇都指向同一问题（如时变 ICEs），则可能是共识性 gap；若各篇提出的框架互相冲突（如 hypothetical vs. principal stratum 的识别条件不同），则可能是机会。

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