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Power and sample size calculations for causal mediation analysis with a binary mediator in randomized trials

作者: Bosen Cui, Yuhong Yang, Fan Yang
主题: 因果推断
相关性: 7/10
链接: https://arxiv.org/abs/2608.30412

一、领域脉络与小综述

这个方向是什么

这个子方向要解决的根本问题是：在随机试验的设计阶段，如何为因果中介效应（自然间接效应 NIE 和自然直接效应 NDE）计算所需的样本量，使得试验有足够的统计功效来检测这些中介路径上的效应。 核心困难在于：即使治疗分配是随机的，中介变量并非随机分配，因此中介效应的精度不仅取决于总效应计算中的那些参数（如结局方差），还额外依赖于中介变量的条件分布、中介-结局关联强度以及协变量对两者的预测能力。当前该方向的成熟度较低——对于线性结构方程模型（LSEM）之外的中介设定（尤其是二值中介），几乎没有解析的样本量公式可用，主要依赖蒙特卡洛模拟。

发展脉络

  1. 奠基工作：线性结构方程模型（LSEM）框架下的间接效应检验

    • Baron & Kenny [1986]：提出了经典的逐步回归法，将间接效应定义为系数乘积（a*b）。这是中介分析的基石，但其 NIE 解释仅在无治疗-中介交互且结局为连续的线性模型下成立。
    • MacKinnon et al. [2002], Fritz & MacKinnon [2007], Vittinghoff et al. [2009]：在 Baron & Kenny 框架下，提供了基于系数乘积的样本量推荐和表格。这些工作为线性模型下的设计提供了可操作的指导，但无法处理二值中介或非线性结局。

  2. 主要进展：因果中介分析框架的建立与识别

    • Imai et al. [2010a,b]：提出了基于潜在结果的因果中介分析统一框架，明确了 NIE 和 NDE 的非参数定义，并给出了关键的序贯可忽略性（sequential ignorability） 识别假设。这为超越 LSEM 的估计方法（如加权法、回归法）奠定了理论基础。作者引用它们来设定识别假设。
    • Tchetgen & Shpitser [2012]：发展了半参数理论，给出了 NIE 和 NDE 的有效影响函数（efficient influence function），并提出了倍差稳健（doubly robust）估计量。作者指出，这类基于结果模型的估计量在设计阶段需要难以获取的先验信息，因此本文选择基于 RMPW 估计量。

  3. 当前 Frontier：超越 LSEM 的样本量方法

    • Thoemmes et al. [2010], Schoemann et al. [2017], Qin [2024]：提出了基于蒙特卡洛模拟的通用功效分析方法。这些方法非常灵活，可以处理复杂的中介模型（如多重中介、纵向中介），但需要指定完整的数据生成机制，这在设计阶段往往信息不足。作者指出，模拟本身对“哪些设计阶段的汇总统计量是充分的”几乎没有指导。
    • Kelcey et al. [2017]：在群组随机试验中，为间接效应提供了允许治疗-中介交互的闭式功效计算公式。但该方法局限于连续中介和结局的线性混合效应模型，不覆盖二值中介。
    • Shook-Sa & Hudgens [2022], Liu et al. [2026]：为 ATE 的逆概率加权（IPW）估计量开发了解析的样本量公式，通过设计效应（design effect）或方差分解来量化加权对精度的影响。本文的工作直接借鉴了这种思路，但将其从 ATE 扩展到了中介分析中的 RMPW 估计量。

  4. 本文的位置：本文填补了二值中介在随机试验中 NIE 和 NDE 的解析样本量公式这一空白。它不依赖于完整的联合分布模拟，而是通过将 RMPW 估计量的方差分解为少量可解释的设计参数（如中介概率、中介异质性、路径强度等）的函数，为设计阶段提供了可操作的工具。

子线索聚类

  1. 线性模型与系数乘积法：Baron & Kenny [1986], MacKinnon et al. [2002], Fritz & MacKinnon [2007], Vittinghoff et al. [2009], Kelcey et al. [2017]。这些工作假设连续中介和/或结局，使用线性回归，间接效应为系数乘积。优点是公式简单，缺点是假设强，无法处理二值变量和非线性。
  2. 因果中介分析框架与半参数方法：Imai et al. [2010a,b], Tchetgen & Shpitser [2012], Hong et al. [2015], Bein et al. [2018]。这些工作建立了基于潜在结果的识别框架，并提出了加权（RMPW）或倍差稳健估计量。优点是模型假设更弱，适用于各种变量类型。缺点是设计阶段的方差计算复杂。
  3. 基于模拟的通用功效分析：Thoemmes et al. [2010], Schoemann et al. [2017], Qin [2024]。优点是极其灵活，适用于任何模型。缺点是设计阶段需要指定完整的联合分布，且对哪些参数是关键的缺乏指导。
  4. ATE 的解析样本量公式（加权估计量）：Shook-Sa & Hudgens [2022], Liu et al. [2026]。这些工作为 IPW 估计量提供了解析公式，是本文最直接的方法论前身。本文将其核心思想（方差分解为可解释分量）从 ATE 迁移到了中介分析。

这个方向在追问的核心问题

  1. 识别问题：在何种假设下，NIE 和 NDE 可以从观测数据中非参数地识别？序贯可忽略性是否合理？如何放松它？
  2. 估计问题：如何高效、稳健地估计 NIE 和 NDE？RMPW、回归、倍差稳健估计量各有什么优缺点？
  3. 设计问题（本文核心）：在设计一个随机试验时，如何为中介效应（而非总效应）计算样本量？需要哪些设计阶段的输入参数？这些参数如何从预试验数据或专家知识中获取？
  4. 功效与敏感性：中介效应的功效对哪些参数（如中介-结局关联强度、中介概率重叠度）最敏感？当这些参数被误设时，样本量计算有多稳健？

⚠️ 作者的 framing

  • 作者把缺口 frame 成什么：作者将现有方法的缺口 frame 为“要么局限于线性模型，要么需要完整的联合分布模拟”。他们声称，本文的解析公式通过“将方差分解为少量可解释的设计参数”解决了这个问题，使得设计阶段只需指定“中介概率、中介异质性、结局方差、路径强度”等几个直观的输入。
  • 哪些竞争路线被他淡化或回避了：
    • Tchetgen & Shpitser [2012] 的倍差稳健估计量：作者明确说它需要“难以获取的结局模型参数先验信息”，因此回避了。但倍差稳健估计量在效率上可能优于 RMPW，且对结果模型误设更稳健。作者没有讨论如果设计阶段能获取这些先验信息，倍差稳健估计量是否会提供更小的样本量。
    • 基于回归的估计量：作者在补充材料（Section S6）中为连续中介的回归估计量提供了公式，但在正文中完全聚焦于 RMPW。对于二值中介，基于回归的估计量（如 Imai et al. 的算法）也是可行的，作者没有讨论其设计阶段方差的计算难度。
  • 什么明显该被引 / 该存在、却没出现在 intro 里？：作者没有引用关于敏感性分析的文献（如 Imai et al. [2010b] 中的敏感性分析部分，或 VanderWeele 的工作）。对于一个设计阶段的工具，了解功效对未测量混杂的敏感性是至关重要的。本文的公式完全依赖于序贯可忽略性假设，但没有讨论如果该假设被违反，所需的样本量会如何变化。

张力

未见明显对立引用。所有被引工作基本沿着“从线性到非线性、从模拟到解析”的路径演进，彼此之间没有根本性的矛盾。

二、最核心、最简单的例子 / 数学问题

第一步：把符号、模型、可观测数据交代清楚

  • 符号：
    • N: 样本量。
    • i: 个体索引。
    • X: 基线协变量向量（p 维）。
    • A ∈ {0, 1}: 随机分配的治疗。
    • M ∈ {0, 1}: 二值中介变量。
    • Y ∈ R: 结局（连续或二值）。
    • M(a): 当治疗被设为 a 时的潜在中介值。
    • Y(a, m): 当治疗被设为 a 且中介被设为 m 时的潜在结局。
    • θ(a, a') = E[Y(a, M(a'))]: 中介功能函数，表示将治疗设为 a、中介分布设为 a' 时的平均结局。
    • δ(a) = θ(a, 1) - θ(a, 0): 自然间接效应（NIE），固定治疗为 a，改变中介分布。
    • ζ(a) = θ(1, a) - θ(0, a): 自然直接效应（NDE），固定中介分布为 a，改变治疗。
    • π_a = P(A = a): 治疗分配概率。
    • p_a(X) = P(M = 1 | A = a, X): 在给定治疗和协变量下，中介为 1 的条件概率。
    • R_{a,a'}(M, X) = p_{a'}(X)^M * (1-p_{a'}(X))^{1-M} / (p_a(X)^M * (1-p_a(X))^{1-M}): 中介概率比（RMPW 权重）。
  • 模型：
    • 数据生成机制：(X, A, M, Y) 是独立同分布的。A 是随机分配的，M 和 Y 的分布由 A 和 X 决定。
    • 识别假设（Assumption 1）：
      1. {Y(a', m), M(a)} ⊥ A（由随机化保证）。
      2. Y(a, m) ⊥ M(a') | A = a', X（序贯可忽略性：给定 X，中介-结局无未测量混杂）。
      3. 0 < p_a(X) < 1（积极性：在每个协变量水平下，中介的两个水平都可能出现）。
    • 目标：估计 δ(a) 和 ζ(a)。
  • 可观测数据：研究者能观测到 (X_i, A_i, M_i, Y_i)。
    • 可观测：X（基线协变量），A（治疗分配），M（实际中介值），Y（实际结局）。
    • 想要但观测不到：M(1-a)（如果个体接受的治疗是 a，则观测不到其在另一种治疗下的中介值），Y(a, 1-m)（如果个体接受的治疗是 a 且中介是 m，则观测不到其在另一种中介值下的结局）。这些潜在变量是定义因果效应的基础，需要通过假设和估计方法从可观测数据中识别。

第二步：讲最小内核

本文的核心思路是：将 RMPW 估计量的渐近方差分解为几个可解释的分量，然后在一个简化的“工作模型”（working model）下，将这些分量表达为少量设计参数的函数。

最简特例：考虑一个连续结局，且无治疗-中介交互（即 γ_0 = γ_1 = γ）的随机试验。在这个特例下，NIE 简化为 δ(a) = γ * (q_1 - q_0)，其中 q_a = E[M(a)] 是治疗组 a 的中介概率均值。

核心数学问题：如何计算 RMPW 估计量 \hat{δ}(a) = \hat{θ}(a, 1) - \hat{θ}(a, 0) 的方差 V_δ(a)？

关键想法： 1. 方差分解：V_δ(a) 可以分解为（公式 5）： V_δ(a) = (1/π_a) * [d_{a,1}B_{a,1} + C_{a,1} + d_{a,0}B_{a,0} + C_{a,0} - 2K_a] 其中： * d_{a,a'}：中介概率比的二阶矩，衡量了中介分布在不同治疗组之间的重叠度。如果两组中介概率差异很大，d 就大。 * B_{a,a'}：结局围绕 θ(a, a') 的二阶矩，主要取决于结局方差。 * C_{a,a'}：中介概率比与结局方差的协方差，捕捉了加权过程如何改变结局的变异性。 * K_a：两个加权均值估计量之间的协方差（因为它们共享同一组 A=a 的样本）。

  1. 工作模型下的简化：为了在设计阶段计算这些分量，作者引入了一个工作模型：

    • 中介模型：M(a) = I{ f_M(X) + aΔ_M + ε_M > 0 }，其中 ε_M ~ N(0,1)。这定义了一个潜变量 W = f_M(X)。
    • 结局模型：Y(a, m) = f_a(X) + γ_a * m + ε_a，其中 E[ε_a | X, M(a)] = 0。
    • 关键近似：假设潜变量 W 近似服从正态分布 N(μ_W, σ²_W)。这个近似使得复杂的多维积分简化为关于 W 的一维高斯积分。

  2. 设计参数：在这个工作模型下，所有方差分量都可以由以下少量、可解释的设计参数决定：

    • q_0, q_1: 两组的边际中介概率。
    • R²_M: 潜变量 W 的方差占总潜变量（W + ε_M）方差的比例，衡量了协变量对中介的预测能力（中介异质性）。
    • S²_a: 治疗组 a 的边际结局方差。
    • κ_a: 结局 Y 与潜变量 W 的相关性，衡量了协变量对结局的预测能力。
    • δ(a): 目标 NIE 效应量，用于校准路径系数 γ_a。

结论：在这个最简特例下，本文的核心贡献是证明了：只要指定了 (q_0, q_1, R²_M, S²_a, κ_a, δ(a)) 这六个参数，就可以通过一维数值积分计算出 V_δ(a)，进而通过 Wald 公式（公式 6）得到所需的样本量 N。 这完全绕开了指定完整的联合分布 (X, M, Y) 的复杂模拟过程。

三、这篇论文做了什么

三句话

  1. 研究了什么问题：在随机试验中，针对二值中介变量和连续或二值结局，为自然间接效应（NIE）和自然直接效应（NDE）开发了解析的功效与样本量计算公式。
  2. 核心工具/方法：基于比率-中介-概率加权（RMPW）估计量的oracle 方差分解，并结合一个probit 潜指数中介模型和一个工作结局模型，将方差分量表达为少量可解释的设计参数的函数。
  3. 主要结论：模拟研究表明，该解析公式计算出的样本量与基于完整模拟的基准样本量高度吻合，能够达到目标功效，且 I 类错误接近名义水平。ACTG175 实例展示了如何利用预试验数据校准输入参数。

关键设定与假设

  • 设定：随机试验，N 个独立同分布的样本，观测数据为 O = (X, A, M, Y)。治疗 A 随机分配，中介 M 为二值，结局 Y 为连续或二值。
  • 核心假设（Assumption 1）：
    • 序贯可忽略性（Sequential Ignorability）：Y(a', m) ⊥ M(a') | A = a', X。这是因果中介分析中最关键的假设，意味着给定基线协变量 X，中介-结局之间没有未测量的混杂。相比 Imai et al. [2010a,b] 的原始假设，本文没有额外要求 Y(a, m) ⊥ M(a') | X（即跨治疗组的无混杂），而是使用了更弱的条件版本。
    • 积极性（Positivity）：0 < p_a(X) < 1，确保每个协变量水平下，中介的两个水平都有可能发生。
  • 工作模型假设（用于设计阶段计算，非识别所需）：
    • 中介模型：M(a) = I{ f_M(X) + aΔ_M + ε_M > 0 }，ε_M ~ N(0,1)。这是一个 probit 模型。
    • 潜变量正态近似：W = f_M(X) 近似服从正态分布。作者通过一个 Lyapunov 条件（Lemma S1）来证明当 f_M(X) 是许多独立协变量的线性组合且没有主导项时，该近似是合理的。
    • 结局模型（连续）：Y(a, m) = f_a(X) + γ_a * m + ε_a，E[ε_a | X, M(a)] = 0，且同方差。进一步假设 f_a(X) 与 W 联合正态。
    • 结局模型（二值）：Y(a, m) = I{ f*_a(X) + γ*_a(m - q_a) + ε*_a > 0 }，ε*_a ~ N(0,1)。这是一个 probit 模型。
  • 相比已有文献的放宽/强化：
    • 放宽：相比 Baron & Kenny 的线性模型，本文允许二值中介和非线性结局（通过 probit 模型）。
    • 强化：相比基于模拟的方法，本文引入了工作模型和正态近似，这本质上是一种参数化近似。如果工作模型严重误设，解析公式的精度会下降。作者通过混合协变量设计（非高斯）的模拟来检验这种近似，结果显示依然良好。

主要结果

  • 定理/公式：
    1. RMPW 估计量的 Oracle 方差（Proposition 1）：给出了 \hat{θ}(a, a') 的渐近方差公式 V_θ(a, a')。
    2. 方差分解（公式 2, 3, 5）：将 V_θ、V_ζ 和 V_δ 分解为 d_{a,a'}（比率二阶矩）、B_{a,a'}（结局二阶矩）、C_{a,a'}（比率-结局协方差）和 K_a（共享臂协方差）等分量。
    3. 设计阶段方差公式（Table 1 & 2）：在 probit 工作模型下，将所有方差分量表达为设计参数 (q_0, q_1, R²_M, S²_a, κ_a, δ(a)) 的函数。这是本文的核心技术贡献。
    4. 样本量公式（公式 6）：N ≈ (z_{1-α} + z_{1-β})² * V_{τ*} / τ*²，其中 τ* 是目标效应量，V_{τ*} 是相应的设计阶段方差。
  • 模拟验证：
    • 校准度：在连续和二值结局下，解析样本量 N 与模拟基准 N_sim 的比值平均接近 1（连续：0.997；二值：1.019），经验功效接近 80%。
    • 稳健性：在非高斯协变量（混合设计）下，结果同样良好。当使用估计的中介概率比（而非 oracle 值）时，功效和 I 类错误控制依然稳健。
    • 与 ATE 规划的对比（Table S11）：展示了以 ATE 为目标规划的试验，其中介效应的功效可能严重不足（低至 0.199）或过度（高达 1.000），强调了为中介效应专门规划样本量的必要性。
  • 真实例子（ACTG175）：
    • 数据：ACTG175 试验，比较齐多夫定单药与其他抗逆转录病毒疗法。
    • 场景：中介是早期免疫应答（CD4 细胞计数增加 ≥ 50），结局是 96 周内无事件生存。
    • 方法：使用预试验数据（1941 名参与者）校准设计参数 (q_0, q_1, R²_M, κ_a, δ(a))，然后计算所需样本量。
    • 结果：对于 NIE δ(1) 和 δ(0)，尽管效应量相似（0.029 vs 0.033），但所需样本量差异巨大（174 vs 705），这主要是因为它们的方差不同。这直观地展示了本文公式的价值：它能揭示不同效应在精度上的差异。
    • 敏感性分析（Figure 1）：展示了样本量对中介-结局路径强度 γ 最为敏感，对治疗分配比例 π_1 的敏感性因效应而异。

证明路线与技术技巧

  • 整体路线：
    1. 建立 Oracle 方差：从 RMPW 估计量的定义出发，通过一阶泰勒展开得到其影响函数，进而得到渐近方差 V_θ(a, a')（Proposition 1）。
    2. 方差分解：将 V_θ 分解为 d, B, C 三个分量（公式 2）。然后，利用 NIE 和 NDE 估计量的线性组合性质，得到 V_ζ 和 V_δ 的分解（公式 3, 5）。对于 V_δ，关键一步是识别出共享臂协方差项 K_a 并证明其非负性（Section S1.1）。
    3. 引入工作模型：为了在设计阶段计算 d, B, C, K，引入 probit 中介模型和线性/probit 结局模型。
    4. 参数化与近似：
      • 通过潜变量 W 的正态近似，将复杂的多维期望转化为关于 W 的一维高斯积分。
      • 将设计参数 (q_0, q_1, R²_M) 与潜变量参数 (μ_W, σ²_W, Δ_M) 建立联系（公式 7）。
      • 通过引入 κ_a（结局-W 相关性），将结局模型中的 f_a(X) 与 W 的关联参数化，从而确定 C_{a,a'} 和 K_a。
    5. 得到闭式/数值解：最终，所有方差分量都可以通过一维数值积分（高斯求积）计算，从而得到 V_{τ*} 和 N。
  • 关键跳跃点：
    • 从 V_θ 到 V_δ 的分解：V_δ 不能简单相加，因为 \hat{θ}(a, 1) 和 \hat{θ}(a, 0) 来自同一组样本。作者识别并处理了它们之间的协方差 K_a，这是推导 V_δ 的关键。
    • C_{a,a'} 和 K_a 的参数化：这两个分量涉及权重和结局的联合行为，直接指定非常困难。作者通过引入 κ_a（结局-W 相关性）和 γ_a（路径系数），在工作模型下成功地将它们表达为可计算的一维积分。这是本文最核心的技术技巧。
  • 技术技巧点名：
    • 影响函数（Influence Function）：用于推导 RMPW 估计量的渐近方差（Proposition 1）。
    • 方差分解：将复杂的方差拆解为具有统计意义的子分量（d, B, C, K）。
    • 潜变量模型（Latent Variable Model）：使用 probit 模型处理二值中介，并引入潜变量 W 来简化协变量结构。
    • Lyapunov 中心极限定理（Lemma S1）：为潜变量 W 的正态近似提供了理论依据。
    • Stein 引理（Stein's Identity）：用于计算 ξ_a = Cov(M(a), W)（Section S1.3）。
    • 一维数值积分（Gaussian Quadrature）：用于计算 d_{a,a'}、C_{a,a'} 等期望值，避免了高维积分。

🔎 结论是否比证明窄

  • 窄的方面：
    • 本文的解析公式严格依赖于工作模型（probit 中介 + 线性/probit 结局 + 潜变量正态近似）。作者在模拟中检验了非高斯协变量下的表现，但并未证明公式对所有偏离工作模型的情况都稳健。结论中“the analytic calculations are well calibrated”应理解为“在模拟所覆盖的设定下”，而非一个普遍成立的定理。
    • 公式基于 oracle 方差，即假设中介概率比 R_{a,a'} 是已知的。作者通过模拟检验了估计 R_{a,a'} 后的表现，但并未给出理论证明（如“估计 R_{a,a'} 对 V_δ 的影响是二阶小量”）。结论中“similar empirical power under oracle and estimated mediator probability ratios”是一个模拟观察，而非理论保证。
    • 对于二值结局，NDE 的目标值 ζ(a) 不是自由输入，而是由 θ(1,1), θ(0,0), δ(0), δ(1) 隐含决定的（Section 4.2）。这意味着设计者不能独立地指定 NDE 的效应量，这在某些应用场景下可能是一个限制。

四、开放问题

  1. 扩展到其他因果中介估计量：本文聚焦于 RMPW 估计量。作者在结论中提到“Future work could extend the design calculations to alternative causal mediation estimands, such as interventional effects”。一个具体的问题是：如何为倍差稳健（doubly robust）估计量或基于回归的估计量（如 Imai et al. 的算法）开发类似的解析样本量公式？ 这需要处理更复杂的方差结构，但可能提供更高效或更稳健的设计。扎根于：Conclusion 段落。

  2. 处理未测量混杂的敏感性分析：本文的公式完全依赖于序贯可忽略性假设。一个重要的开放问题是：如何将敏感性分析整合到样本量计算中？ 例如，给定一个假设的未测量混杂强度，所需的样本量会增加多少？这可以为设计者提供关于假设稳健性的重要信息。扎根于：本文没有讨论敏感性分析，这是一个明显的空白。

  3. 扩展到多重或纵向中介：本文只处理了单个二值中介。作者在结论中提到“settings with multivalued or longitudinal mediators”。一个具体的问题是：对于多重中介（如多个生物标志物）或纵向中介（如随时间变化的治疗依从性），如何分解 RMPW 估计量的方差并找到可解释的设计参数？ 这需要处理更复杂的权重结构和协方差矩阵。扎根于：Conclusion 段落。

  4. 工作模型误设下的理论保证：本文的公式依赖于工作模型和正态近似。一个理论性的开放问题是：能否给出解析公式在一般数据生成机制下的误差界？ 例如，当潜变量 W 严重偏离正态分布时，样本量计算的误差有多大？这需要更深入的高维或半参数理论分析。扎根于：作者在 Section 4 中承认了正态近似是一个“design-stage device”，并仅通过模拟验证了其稳健性，缺乏理论保证。

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