Power and Sample Size Calculations for Hybrid Controlled Trials¶

作者: Ke Zhu, Shu Yang, Xiaofei Wang
主题: 因果推断
相关性: 7/10
链接: https://arxiv.org/abs/2608.26475

一、领域脉络与小综述¶

这个方向是什么¶

混合对照试验（Hybrid Controlled Trial, HCT）通过将随机对照试验（RCT）的对照组与外部对照（External Control, EC）数据（来自历史试验或真实世界数据）合并，以提升统计功效、减少所需随机化患者数，尤其适用于罕见病、肿瘤、儿科等场景。其根本的统计问题是：在前瞻性设计阶段，如何确定所需的 RCT 样本量，使得在给定 EC 可比性（未知但可假设）下，对平均处理效应（ATE）的检验达到预设的检验效能。该问题的核心困难在于：EC 的可比性（协变量分布重叠、结果漂移、抽样机制与结局的相关性）在试验启动前无法直接观测，但样本量计算必须依赖这些信息。

当前该子方向的成熟度：分析方法（贝叶斯动态借用、频率派 IPW/AIPW、选择性借用）已较丰富，但前瞻性样本量确定方法仍相对有限（作者原话：“methods for prospective sample-size determination remain comparatively limited”）。本文正是针对这一缺口。

发展脉络（history）¶

奠基工作：Pocock (1976) 最早提出将历史对照与随机对照合并的思想。Ventz et al. (2022) 在 Nature Communications 上正式定义了 HCT 设计，并通过模拟和真实数据展示了其潜在优势，但未给出前瞻性样本量公式。
主要进展（分析方法）：
贝叶斯路线：Zhang et al. (2022)、Bi et al. (2023)、Chen et al. (2024)、Tian et al. (2025) 等通过先验或借用模型（如 meta-analytic-predictive prior）刻画 EC 信息量，并允许在期中分析时自适应调整样本量。这些方法需要指定先验或借用模型，且通常依赖期中数据。
频率派路线：Valancius et al. (2024) 建立了 HCT 的因果推断框架（含图形准则），提出 TMLE 估计；Li et al. (2023) 提出 AIPW 估计；Gao et al. (2025a) 提出数据自适应借用（bias penalization）。这些工作聚焦于分析阶段，而非设计阶段。
选择性借用与随机化推断：Zhu et al. (2025) 和 Liu et al. (2025a) 提出基于 conformal inference 的选择性借用，结合 Fisher 随机化检验以控制有限样本第一类错误，但同样不直接处理前瞻性样本量。
当前 frontier（样本量计算）：
观察性研究：Liu et al. (2026a) 为观察性因果推断（IPW 估计 ATE）开发了样本量公式，使用 Bhattacharyya 系数（重叠）和混淆系数（confounding coefficient）两个标量参数。这是本文最直接的前身。
HCT 设计阶段：Gao et al. (2025c) 提出了基于高效影响函数（EIF）的 HCT 和单臂试验样本量方法，但需要指定完整的 nuisance 函数（如结局模型），在信息有限的设计阶段较难操作。
本文的位置：作者将自身工作定位为“填补前瞻性 HCT 样本量计算的空白”，通过引入三个可解释的标量参数（无结果漂移的 EC 数量、重叠系数、相关系数），将 Liu et al. (2026a) 的框架从观察性研究扩展到 HCT，并改进了数值校准方法（直接正态校准而非 Beta 近似），同时分别处理连续和二元结局。

子线索聚类¶

贝叶斯动态借用（Zhang 2022, Bi 2023, Chen 2024, Tian 2025）：通过先验/借用模型量化 EC 信息量，常结合期中分析自适应调整样本量或随机化比例。优势是灵活，但需要指定先验，且对先验 misspecification 敏感。
频率派 IPW/AIPW 估计与推断（Valancius 2024, Li 2023, Gao 2025a, Zhu 2025, Liu 2025a）：使用 IPW 或 AIPW 估计 ATE，结合选择性借用或随机化检验控制误差。这些工作主要关注分析阶段，设计阶段较少。
前瞻性样本量计算（Liu 2026a, Gao 2025c, 本文）：直接为设计阶段提供样本量公式。Liu 2026a 针对观察性研究，Gao 2025c 需要完整 nuisance 函数，本文则用少量标量参数刻画 EC 可比性。

这个方向在追问的核心问题¶

Q1：如何在前瞻性阶段用少量可解释参数刻画 EC 可比性，使得样本量计算可行？
Q2：当 EC 存在结果漂移或协变量分布偏移时，如何保证检验的 type I error 和 power？
Q3：如何将样本量方法扩展到更复杂的 estimand（如生存结局、mediation）或更高效的估计量（如 AIPW、TMLE）？
Q4：在有限样本（尤其是罕见病小样本）下，渐近近似是否可靠？如何校正？

当前主流方法（贝叶斯借用、频率派 IPW/AIPW）的瓶颈在于：设计阶段信息有限，无法指定完整的 nuisance 函数或先验分布；而自适应方法需要期中数据，与前瞻性 prespecification 的要求存在张力。

⚠️ 作者的 framing¶

作者把缺口 frame 成什么：作者将缺口表述为“需要一种前瞻性 HCT 样本量方法，仅需少量可解释的设计输入，不依赖期中数据，且明确考虑 EC 可比性”。通过 5+3 参数化，将问题简化为常规 RCT 参数加三个标量参数，使得该方法“保留了传统 RCT 规划的熟悉结构，同时纳入了 HCT 特有特征”。
哪些竞争路线被淡化或回避：
更高效的估计量（AIPW、TMLE）：作者在 Remark 2 中承认这些方法可能提供更高 power，但认为“刻画其渐近 power 需要额外的结局模型信息”，因此选择 IPW 作为“信息有限设置下的互补方法”。这实际上回避了在设计阶段整合 outcome model 信息的可能性。
贝叶斯方法：作者在 Table 1 中将其归类为“需要先验/借用模型或期中数据”，但未深入讨论贝叶斯方法在 prespecification 方面的灵活性（例如通过 power prior 的标量参数也能实现类似 5+3 的简洁性）。
结果漂移的复杂处理：作者假设 EC 中无结果漂移（Assumption 3），但通过引入折扣因子 c 和选择性借用作为后续补救，回避了在设计阶段直接建模结果漂移的困难。
什么明显该被引 / 该存在、却没出现在 intro 里：作者未引用 Rubin 和 Thomas (1992) 关于线性倾向得分正态性的经典工作（虽然文中提到了该工作），但该工作正是本文假设 W 正态的基础。此外，关于 Bhattacharyya 系数的原始文献 Bhattacharyya (1943) 被引用，但未讨论该系数在样本量计算中的其他应用（如 Kullback-Leibler 散度等替代度量）。未见明显缺失的关键文献。

张力¶

未见明显对立引用。各被引工作在不同设定下结论一致：EC 可比性越强，收益越大；但如何量化可比性以及如何在前瞻性阶段使用，存在方法学分歧（贝叶斯 vs 频率派，完整 nuisance vs 标量参数）。本文选择标量参数路线，与 Gao et al. (2025c) 的完整 nuisance 路线形成互补而非对立。

二、最核心、最简单的例子 / 数学问题¶

第一步：符号、模型、可观测数据交代清楚¶

符号： - \(S\)：指示变量，\(S=1\) 表示来自 RCT，\(S=0\) 表示来自 EC。 - \(A\)：处理指示，\(A=1\) 实验组，\(A=0\) 对照组。在 EC 中，\(A=0\) 恒成立。 - \(Y(1), Y(0)\)：潜在结局（potential outcomes）。 - \(\tau = \mathbb{E}[Y(1)-Y(0) \mid S=1]\)：目标 estimand，RCT 人群中的 ATE。 - \(\theta_a = \mathbb{E}[Y(a) \mid S=1]\)，\(a=0,1\)。 - \(X\)：协变量向量。 - \(\pi_S(x) = \Pr(S=1 \mid X=x)\)：抽样倾向得分（sampling propensity score）。 - \(\bar\pi_S = \Pr(S=1) = n_{\text{RCT}} / (n_{\text{RCT}} + n_{\text{EC}})\)：RCT 比例。 - \(\bar\pi_A = n_1 / n_{\text{RCT}}\)：RCT 内处理分配比例（已知）。 - \(n_{\text{RCT}}, n_{\text{EC}}\)：RCT 和 EC 样本量。 - \(W = \tilde{X}^\top \gamma\)：线性抽样倾向得分，其中 \(\tilde{X} = (1, X^\top)\)，\(\gamma\) 为系数。 - \(\phi\)：重叠系数（Bhattacharyya 系数），度量 RCT 与 EC 的 \(\pi_S(X)\) 分布重叠。 - \(\rho = \operatorname{cor}(W, Y(0))\)：相关系数，度量 \(W\) 与对照潜在结局的关联。 - \(c\)：折扣因子，\(n_{\text{EC}} = c \tilde{n}_{\text{EC}}\)，\(\tilde{n}_{\text{EC}}\) 为可用 EC 总数。

模型： - 抽样模型：\(\operatorname{logit}(\pi_S(X)) = W\)，且假设 \(W \sim N(\mu_W, \sigma_W^2)\)。 - 结局模型（连续）：\(Y(0) = a + bW + \varepsilon\)，\(\varepsilon \perp W\)，\(\mathbb{V}(\varepsilon) = \sigma_\varepsilon^2\)，且 \(\mathbb{V}(\varepsilon \mid W, S)\) 常数（同方差）。 - 结局模型（二元）：\(\operatorname{logit}[\mathbb{E}[Y(0) \mid W]] = a + bW\)。 - 识别假设：Assumptions 1–4（SUTVA、条件均值可交换性、正性等）。

可观测数据：研究者实际能观测到的是 \(\{(S_i, A_i, X_i, Y_i)\}_{i=1}^n\)，其中 \(n = n_{\text{RCT}} + n_{\text{EC}}\)。潜在结局 \(Y(1), Y(0)\) 不可观测，只能通过假设识别。特别地，EC 中只能观测到 \(Y(0)\)（因为 \(A=0\)），RCT 中可观测到 \(Y(1)\)（处理组）和 \(Y(0)\)（对照组）。抽样倾向得分 \(\pi_S(X)\) 未知，需从数据估计。

第二步：最小内核¶

考虑最简特例：连续结局，只有一个协变量 \(X\)（一维），且 \(X\) 在 RCT 和 EC 中均服从正态分布。此时线性抽样倾向得分 \(W = \gamma_0 + \gamma_1 X\)。假设 \(W\) 服从正态分布（由 \(X\) 正态保证）。目标：用 IPW 估计 \(\tau\)，并推导其渐近方差如何由设计参数决定。

在这个特例下： - 可观测数据：\((S_i, A_i, X_i, Y_i)\)，其中 \(Y_i = A_i Y_i(1) + (1-A_i) Y_i(0)\)。 - 抽样模型：\(\pi_S(X) = \operatorname{expit}(\gamma_0 + \gamma_1 X)\)。由于 \(X\) 正态，\(W\) 正态，参数 \((\mu_W, \sigma_W^2)\) 由 \(\bar\pi_S = \mathbb{E}[\operatorname{expit}(W)]\) 和 \(\phi = \mathbb{E}[\sqrt{\pi_S(1-\pi_S)}] / \sqrt{\bar\pi_S(1-\bar\pi_S)}\) 唯一确定（通过数值求解）。 - 结局模型：\(Y(0) = a + bW + \varepsilon\)，\(\varepsilon \sim N(0, \sigma_\varepsilon^2)\)，且 \(\mathbb{V}(Y(0) \mid S=1) = \sigma_Y^2\) 已知。参数 \((a,b)\) 由 \(\theta_0 = \mathbb{E}[Y(0) \mid S=1]\) 和 \(\rho = \operatorname{cor}(W, Y(0))\) 确定。 - IPW 估计量：

\[\hat\tau = \hat\theta_1 - \hat\theta_0, \quad \hat\theta_1 = \frac{\sum_i S_i A_i Y_i}{\sum_i S_i A_i}, \quad \hat\theta_0 = \frac{\sum_i w_{0,i} Y_i}{\sum_i w_{0,i}}, \quad w_{0,i} = \frac{\pi_S(X_i)(1-A_i)}{1 - \bar\pi_A \pi_S(X_i)}.\]

注意：\(\hat\theta_1\) 仅用 RCT 处理组，\(\hat\theta_0\) 用 RCT 对照组和 EC 加权合并。

核心思路：在给定 \((\bar\pi_S, \phi, \rho, \sigma_Y^2, \bar\pi_A)\) 下，可解析计算 \(V_0 = \mathbb{V}(\hat\theta_0)\) 和 \(V_1 = \mathbb{V}(\hat\theta_1)\)，进而得到总方差 \(V = V_1 + V_0\)。然后通过正态近似求解所需 \(n_{\text{RCT}}\)。证明的关键步骤是：利用 \(W\) 的正态性和条件均值可交换性，将 \(V_0\) 表达为关于 \(W\) 的期望，该期望仅依赖于 \((\bar\pi_S, \phi, \rho, \sigma_Y^2)\)，而不依赖于 \(X\) 的具体分布。因此，设计阶段只需指定这五个常规参数加三个 HCT 参数，无需完整协变量分布。

为什么这个特例抓住了本质：一般情形（多维 \(X\)、非正态）下，作者假设 \(W\) 正态（通过 logistic 模型和线性组合），并假设结局模型仅通过 \(W\) 依赖 \(X\)（即 \(Y(0) \perp X \mid W\)，由抽样倾向得分的平衡性质保证）。因此，所有信息都压缩到一维 \(W\) 中，多维协变量的影响完全由 \((\phi, \rho)\) 两个标量概括。这就是整篇论文的数学内核。

三、这篇论文做了什么¶

三句话¶

研究了什么问题：为混合对照试验（HCT）提出前瞻性样本量确定方法，使得在仅需五个常规 RCT 设计参数和三个刻画 EC 可比性的标量参数下，能计算达到预设检验效能所需的最小 RCT 样本量。
核心工具/方法：基于逆概率加权（IPW）估计 ATE，推导其渐近方差，并通过引入线性抽样倾向得分的正态假设、Bhattacharyya 重叠系数和相关系数，将方差表达为设计参数的函数。
主要结论：建立了 IPW 估计量的渐近正态性（Theorem 1），并分别给出连续结局（Theorem 3）和二元结局（Theorem 2）的方差公式，从而得到样本量计算公式。模拟显示理论 power 与经验 power 高度吻合（最大绝对偏差 0.031），真实数据应用（INJeCT-LUNG 试验）给出推荐 RCT 样本量 176。

关键设定与假设¶

Assumption 1 (RCT 识别假设)：SUTVA、处理无混淆（给定 \(X\)）、处理正性（\(\bar\pi_A \in (0,1)\) 已知）。标准 RCT 假设。
Assumption 2 (EC 的 SUTVA)：EC 中观测到的 \(Y\) 等于 \(Y(0)\)。意味着 EC 患者均接受对照治疗。
Assumption 3 (条件均值可交换性)：\(\mathbb{E}[Y(0) \mid S=1, X] = \mathbb{E}[Y(0) \mid S=0, X]\)。这是核心识别假设，排除了结果漂移（outcome drift）。作者通过引入折扣因子 \(c\) 和选择性借用（Remark 6）来部分放松。
Assumption 4 (抽样正性)：\(\pi_S(x) > 0\) 对所有 \(x\) 成立。可通过预筛选 EC 满足 RCT 入排标准来保证。
额外条件 (Theorem 1)：\(\mathbb{E}[Y(a)^2 \mid S=1] < \infty\)（矩条件）；条件二阶矩可运输性：\(\mathbb{E}[(Y(0)-\theta_0)^2 \mid X, S=1] = \mathbb{E}[(Y(0)-\theta_0)^2 \mid X, S=0]\)。后者是为了得到简洁的方差表达式，并非一致性所需。
工作模型：logistic 抽样模型（\(\operatorname{logit}(\pi_S(X)) = \tilde{X}^\top \gamma\)），线性抽样倾向得分 \(W\) 服从正态分布；连续结局下同方差线性模型 \(Y(0) = a + bW + \varepsilon\)；二元结局下 logistic 模型 \(\operatorname{logit}[\mathbb{E}[Y(0) \mid W]] = a + bW\)。这些模型是样本量计算的基础，但模拟显示对轻度非正态（混合连续/二元协变量）具有稳健性。

相比已有文献：Liu et al. (2026a) 针对观察性研究，本文扩展至 HCT 并引入新的权重结构（\(w_0\) 涉及 \(\pi_S(X)\) 和 \(\bar\pi_A\)）；Gao et al. (2025c) 需要完整 nuisance 函数，本文仅需标量参数，信息要求更低。

主要结果¶

Theorem 1 (IPW 估计量的渐近正态性)：在 Assumptions 1–4 及矩条件下，\(\sqrt{n}(\hat\tau - \tau) \xrightarrow{d} N(0, V)\)，其中 \(V = V_1 + V_0\)，\(V_1 = \mathbb{V}[Y(1) \mid S=1] / (\bar\pi_A \bar\pi_S)\)，\(V_0 = \bar\pi_S^{-2} \mathbb{E}[ \pi_S(X)^2 / (1 - \bar\pi_A \pi_S(X)) \cdot (Y(0)-\theta_0)^2 ]\)。该定理将方差分解为处理组方差（仅依赖 RCT 处理组）和对照组方差（依赖 RCT 对照组和 EC 的加权组合）。证明路线：一致性（通过逆概率加权期望）、渐近线性表示（影响函数）、方差计算（利用条件二阶矩可运输性简化 \(V_0\)）、协方差为零（因 \(w_1 w_0 = 0\) a.s.）。
Theorem 2 (二元结局的对照组方差)：在 logistic 结局模型下，\(V_0\) 可表达为关于 \(W\) 的期望（公式 (4)），其中参数 \((a,b)\) 由 \((\theta_0, \rho)\) 通过方程 (5)(6) 确定。该公式直接利用了二元结局的均值-方差关系（\(Y(0)^2 = Y(0)\)），避免了连续近似。
Theorem 3 (连续结局的对照组方差)：在同方差线性模型下，\(V_0\) 表达为 (8)，其中 \(\kappa\) 是导出量，捕捉了协变量偏移的额外复杂性。当 \(\phi=1\)（完美重叠）时，退化为简单形式 \(V_0 = \sigma_Y^2 / (1 - \bar\pi_A \bar\pi_S)\)。
样本量公式：基于 Wald 检验，给定 \(\alpha, 1-\beta, \tau\)，通过求解方程 (2) 得到所需 \(n_{\text{RCT}}\)。由于 \(V\) 依赖于 \(n_{\text{RCT}}\)（通过 \(\bar\pi_S\)），需数值求解。

证明路线与技术技巧¶

整体路线（以 Theorem 1 为例）： 1. 一致性：证明 \(\mathbb{E}[w_a] = \bar\pi_S\)，\(\mathbb{E}[w_a Y] = \bar\pi_S \theta_a\)，由大数定律得 \(\hat\theta_a \xrightarrow{p} \theta_a\)。 2. 渐近线性表示：将 \(\sqrt{n}(\hat\theta_a - \theta_a)\) 展开为 \(\bar\pi_S^{-1} n^{-1/2} \sum_i w_{a,i}(Y_i - \theta_a) + o_p(1)\)，得到影响函数 \(\phi_a(O) = w_a(Y - \theta_a)/\bar\pi_S\)。 3. 方差计算： - \(V_1\)：利用 RCT 内处理随机化，\(\mathbb{E}[S A (Y(1)-\theta_1)^2] = \bar\pi_A \bar\pi_S \mathbb{V}[Y(1) \mid S=1]\)。 - \(V_0\)：利用条件均值可交换性和条件二阶矩可运输性，将 \(\mathbb{E}[w_0^2 (Y-\theta_0)^2 \mid X]\) 简化为 \(\pi_S(X)^2 / (1 - \bar\pi_A \pi_S(X)) \cdot M_0(X)\)，其中 \(M_0(X) = \mathbb{E}[(Y(0)-\theta_0)^2 \mid X, S=1]\)。再取期望得 \(V_0\)。 4. 协方差为零：因为 \(w_1 w_0 = 0\) 几乎必然，故 \(\operatorname{Cov}(\phi_1, \phi_0) = 0\)。 5. CLT + Slutsky 得渐近正态。

关键跳跃点： - 条件二阶矩可运输性（Condition (ii)）的引入：若没有该条件，\(V_0\) 将涉及 EC 特有的条件二阶矩，需要额外设计参数。作者通过该假设获得了简洁的表达式，并在 Remark 3 中承认可放松。 - 从 \(V_0\) 的期望表达式到设计参数映射：需要将 \(\pi_S(X)\) 和 \(M_0(X)\) 用 \(W\) 表示，并假设 \(W\) 正态。这依赖于 logistic 抽样模型和结局模型（线性或 logistic）的设定。

技术技巧点名： - IPW 与 Hájek 归一化：使用归一化权重（除以权重和）得到 Hájek 型估计量，具有更好的有限样本性质（权重有界）。 - Bhattacharyya 系数：作为重叠度量，与 \(\bar\pi_S\) 一起唯一确定 \(W\) 的分布参数（通过数值求解两个矩方程）。 - Logit-normal 校准：先用 Beta 近似获得初始值，再直接数值优化匹配 \((\bar\pi_S, \phi)\)，比 Liu et al. (2026a) 的纯 Beta 近似更精确。 - 数值积分：方差公式中的期望（如 (4)(8)）涉及对 \(W \sim N(\mu_W, \sigma_W^2)\) 的积分，通过数值求积实现。 - 影响函数推导：标准 M-估计技巧，但需注意权重 \(w_0\) 涉及 \(\pi_S(X)\)，在分析阶段需估计，但设计阶段视为已知（Remark 1）。

真实例子与应用¶

数据/场景：INJeCT-LUNG 随机 II 期试验，针对可切除 IB–IIIB 期非小细胞肺癌。实验组：瘤内大表面积微粒紫杉醇 + 新辅助化疗 + 免疫检查点抑制；对照组：新辅助化疗 + 免疫检查点抑制。主要终点：48 个月无事件生存（EFS）。计划使用生存伪值处理删失，并可能从 CheckMate 816 和 CheckMate 77T 试验中借用 EC。

如何应用本文方法：将 48 个月 EFS 状态作为二元结局（简化处理，未考虑删失）。从试验方案中提取五个常规参数：\(\theta_0 = 0.485\)（对照 48 个月 EFS 率），\(\tau = 0.118\)（绝对效应，EFS 从 0.485 升至 0.603），\(\bar\pi_A = 0.75\)（3:1 随机化），\(\alpha = 0.10\)（单侧），\(1-\beta = 0.80\)。三个 HCT 参数：\(n_{\text{EC}} = 300\)（假设所有候选 EC 无结果漂移），\(\phi = 0.90\)，\(\rho = 0.20\)。

结果：最小整数 RCT 样本量为 173，考虑 4 人随机化区组后推荐 176 人（132 实验组，44 对照组），渐近 power 80.4%。敏感性分析（Table 6-7）显示：当 \(\phi\) 从 1 降至 0.80 时，所需样本量从 140 增至 220；\(\rho\) 在 0–0.30 范围内影响很小（最多差 1 人）；EC 数量减少或分配比例变化也会显著影响样本量。

这个例子想说明什么：展示如何将 5+3 参数化与临床团队沟通（Table 2 给出了每个参数的实际解释），并说明重叠系数 \(\phi\) 对样本量的敏感性最大，需谨慎指定。同时承认局限性：未考虑删失，实际所需样本量可能更大。

🔎 结论是否比证明窄¶

窄的方面：Theorem 1 的方差公式依赖于条件二阶矩可运输性（Condition (ii)），但作者在 Remark 3 中承认该条件可放松，只是需要额外设计参数。因此，论文的“一般性”结论实际上是在该额外假设下成立的，并非最一般情形。
泛化 claim：作者在摘要和引言中声称方法适用于“连续和二元结局”，但 Theorem 2 和 3 分别依赖于 logistic 和线性模型。若实际结局模型偏离这些工作模型，方差公式可能不准确。模拟中使用了线性/ logistic 模型生成数据，未测试严重模型 misspecification 下的表现。
未证明但声称：Remark 1 提到使用估计的倾向得分可降低渐近方差，但未给出理论证明（仅引用 Lunceford and Davidian 2004 的观察性研究结果，未直接证明在 HCT 设定下也成立）。模拟显示估计倾向得分确实提高 power，但未提供理论保证。
conjecture：作者在 Discussion 中提出扩展至更高效估计量（如 AIPW）可进一步减少样本量，但未给出具体公式或证明，属于未来工作。

四、开放问题¶

扩展到生存结局：当前框架未考虑删失，而实际 HCT 常以时间-事件结局（如 EFS、OS）为主要终点。作者在 Discussion 中明确提及“extending the sample-size calculation to time-to-event outcomes (Gao et al., 2025b; Yang et al., 2026) is an important direction for future work”。扎根于 Section 5 末尾：“A limitation of this calculation is that it does not account for censoring”。
更高效估计量的样本量公式：本文仅针对 IPW 估计量。作者在 Remark 2 中承认 AIPW、TMLE 等可能提供更高 power，但“characterizing their asymptotic power requires additional information about the outcome model”。如何用类似 5+3 的简洁参数化刻画这些估计量的方差，是一个开放问题。扎根于 Remark 2 和 Discussion 第四点。
自适应样本量重估与选择性借用的整合：作者在 Remark 6 和 Discussion 中建议将前瞻性计算与期中分析的自适应重估结合（如 Guo et al., 2024; Kojima et al., 2026），但未给出具体操作流程或理论性质。扎根于 Discussion 第三点：“a hybrid strategy that begins with the proposed prospective calculation and prespecifies a blinded sample-size reassessment at an interim analysis”。
结果漂移的敏感性分析与鲁棒设计：当前框架假设 EC 无结果漂移（Assumption 3），但通过折扣因子 \(c\) 和选择性借用作为事后补救。如何在前瞻性设计阶段直接纳入结果漂移的不确定性（例如通过 tipping point 分析或 e-value 框架），使得样本量计算对漂移具有鲁棒性，是一个开放问题。扎根于 Remark 6 和 Discussion 第二点（引用 Gordon and Schuler 2025; Liu et al., 2026b）。
小样本下的有限样本校正：Remark 5 指出当 \(n_{\text{RCT}}\) 很小时（如罕见病），正态近似可能不准确，建议使用 t 分布临界值或方差膨胀因子，但未给出具体校正公式。扎根于 Remark 5：“for smaller trials, safeguards such as t-distribution critical values or a modest variance inflation factor may improve finite-sample performance”。

Maintained by 陈星宇 · Homepage · Source on GitHub