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Power and Sample Size Calculations for Hybrid Controlled Trials

作者: Ke Zhu, Shu Yang, Xiaofei Wang
主题: 因果推断
相关性: 7/10
链接: https://arxiv.org/abs/2608.26475

一、领域脉络与小综述

这个方向是什么

混合对照试验（Hybrid Controlled Trial, HCT）通过引入外部对照（External Control, EC）来增强随机对照试验（RCT）的统计功效，尤其适用于罕见病、肿瘤、儿科等场景。其根本的统计问题是：在计划阶段，EC 与 RCT 对照的可比性（协变量分布重叠、结果漂移）未知，导致传统 RCT 样本量公式失效。当前该子方向的成熟度：分析方法（贝叶斯动态借用、频率学派 IPW/AIPW/TMLE）已较丰富，但前瞻性样本量计算方法仍相对有限，是本文试图填补的缺口。

发展脉络（history）

  • 奠基工作：Pocock (1976) 最早提出结合随机对照与历史对照；Ventz et al. (2022) 系统定义了 HCT 设计框架，通过模拟和真实数据展示了 HCT 相比纯 RCT 或纯外部对照的优势。
  • 主要进展（分析方法）：贝叶斯方法通过先验或借用模型刻画借用强度（Zhang et al., 2022; Bi et al., 2023; Chen et al., 2024; Tian et al., 2025），频率学派则发展出基于倾向得分的估计量，如 augmented IPW (Li et al., 2023)、TMLE (Valancius et al., 2024)、augmented calibration weighting (Gao et al., 2025a)。这些工作聚焦于分析阶段的推断。
  • 当前 frontier（样本量设计）：Gao et al. (2025c) 提出了基于高效影响函数的 HCT 和单臂试验样本量方法，但需要指定完整的 nuisance 函数（如结果模型），在计划阶段难以 elicite。Liu et al. (2026a) 为观察性研究开发了基于 IPW 的样本量公式，使用三个标量参数（重叠系数、混杂系数等），但该框架针对的是观察性研究中的 ATE，而非 HCT 中结合随机化与外部数据的设定。自适应方法（Guo et al., 2024; Kojima et al., 2026）依赖期中数据，不完全是前瞻性。
  • 本文的位置：作者提出“5+3”参数化框架，在 Liu et al. (2026a) 的基础上扩展至 HCT 设定，并改进了数值校准方法（直接正态校准而非 Beta 近似），同时为连续和二元结局分别推导了方差公式。作者在 Table 1 中明确对比了现有方法，指出本文是唯一仅需标量参数的前瞻性 HCT 样本量方法。

子线索聚类

  1. 贝叶斯动态借用（Zhang et al., 2022; Bi et al., 2023; Chen et al., 2024; Tian et al., 2025）：通过先验或交换性模型刻画借用，样本量计算通常基于有效样本量（ESS）或模拟，缺乏解析公式。
  2. 频率学派基于倾向得分的估计与推断（Li et al., 2023; Valancius et al., 2024; Gao et al., 2025a; Zhu et al., 2025）：发展出 IPW、AIPW、TMLE、ACW 等估计量，但样本量计算要么需要完整 nuisance 函数，要么未专门处理。
  3. 自适应设计（Guo et al., 2024; Kojima et al., 2026）：在期中分析时根据 RCT 数据调整借用量或样本量，但需要 interim 数据，不是纯前瞻性。
  4. 样本量公式的解析推导（Liu et al., 2026a; 本文）：将方差表达为少量可解释标量参数的函数，适用于计划阶段。Liu et al. (2026a) 针对观察性研究，本文针对 HCT。

这个方向在追问的核心问题

  1. 如何在前瞻性设计中量化 EC 的可比性？ 需要可解释、可 elicite 的标量参数，而非完整协变量分布。
  2. 如何将 EC 可比性映射到 IPW 估计量的方差，从而得到样本量公式？ 需要建立从设计参数到渐近方差的解析关系。
  3. 对于不同结局类型（连续、二元、生存），公式如何调整？ 本文处理了连续和二元，生存留作未来工作。
  4. 如何保证公式在有限样本下的准确性？ 特别是当 RCT 样本量较小时（罕见病场景），正态近似可能失效。

⚠️ 作者的 framing（必须明确标注成“这是作者的说法”）

作者将缺口 frame 为：“there remains a need for a prospective sample-size method for HCTs that requires only a small number of interpretable design inputs, does not rely on access to interim data, and explicitly accounts for EC comparability.”（Introduction 第 3 段）。他们通过“5+3”参数化（5 个常规 RCT 参数 + 3 个 HCT 特定标量参数）来满足这一需求。

  • 被淡化或回避的竞争路线：作者在 Remark 2 中承认，更高效的估计量（AIPW、TMLE）可能提供更大功效，但“characterizing their asymptotic power requires additional information about the outcome model”，因此本文聚焦 IPW 以保持简单。这实际上回避了高效估计量在计划阶段可能带来的优势。此外，贝叶斯方法（如 Zhang et al., 2022）被归为“需要先验或借用模型”，但未深入讨论其样本量公式是否也能用标量参数近似。
  • 什么明显该被引 / 该存在、却没出现在 intro 里？ 作者在 Discussion 中提到了 Gordon and Schuler (2025) 的敏感性分析框架，但 intro 中未提及。此外，关于“结果漂移”的检测方法（如 Gao et al., 2025a 的 data-adaptive borrowing）在 intro 中仅一笔带过，未详细对比。未见明显对立引用。

张力

未见明显对立引用。各工作在不同设定下（贝叶斯 vs 频率、前瞻 vs 自适应、IPW vs 高效估计）各有侧重，但结论不矛盾。

二、最核心、最简单的例子 / 数学问题

第一步：把符号、模型、可观测数据交代清楚

  • 符号：
  • \(S\)：指示变量，\(S=1\) 表示 RCT 样本，\(S=0\) 表示 EC 样本。
  • \(A\)：处理指示，\(A=1\) 实验组，\(A=0\) 对照组。EC 中 \(A=0\)。
  • \(Y\)：观测结局。
  • \(Y(1), Y(0)\)：潜在结局。
  • \(X\)：协变量向量。
  • \(\pi_S(x) = \Pr(S=1 \mid X=x)\)：抽样倾向得分（sampling propensity score）。
  • \(\bar\pi_S = \Pr(S=1) = n_{\text{RCT}} / n\)，其中 \(n = n_{\text{RCT}} + n_{\text{EC}}\)。
  • \(\bar\pi_A = n_1 / n_{\text{RCT}}\)：RCT 内处理分配比例（已知）。
  • \(\tau = \theta_1 - \theta_0\)，其中 \(\theta_a = \mathbb{E}[Y(a) \mid S=1]\)：RCT 人群中的平均处理效应（ATE）。
  • \(W = \tilde{X}^\top \gamma\)：线性抽样倾向得分，其中 \(\tilde{X} = (1, X^\top)\)，\(\logit(\pi_S(X)) = W\)。
  • \(\phi\)：Bhattacharyya 重叠系数，衡量 RCT 与 EC 中 \(\pi_S(X)\) 分布的相似度。
  • \(\rho = \text{cor}(W, Y(0))\)：相关系数，刻画区分 RCT 与 EC 的协变量方向与对照潜在结局的关联。
  • \(n_{\text{EC}}\)：无结果漂移的 EC 样本量（可能小于可用 EC 总数）。
  • 模型：
  • 数据生成：RCT 中 \(A\) 随机分配（已知 \(\bar\pi_A\)）；EC 中所有个体接受对照。协变量分布：RCT 人群为 \(f_{\text{RCT}}(x)\)，EC 人群通过指数倾斜生成（模拟中），但计划阶段假设 \(W \sim N(\mu_W, \sigma_W^2)\)（logit-normal 模型）。
  • 识别假设：Assumption 1-4（SUTVA、条件均值可交换性、正性）。
  • 结局模型：连续结局假设同方差线性模型 \(Y(0) = a + bW + \varepsilon\)；二元结局假设 logistic 模型 \(\logit \mathbb{E}[Y(0) \mid W] = a + bW\)。
  • 可观测数据：研究者能观测到 \((S_i, A_i, X_i, Y_i)\) 的独立同分布样本，其中 RCT 样本有 \(S=1\) 且 \(A\) 随机，EC 样本有 \(S=0\) 且 \(A=0\)。不可观测的是潜在结局 \(Y(0)\) 和 \(Y(1)\) 的完整分布，以及抽样倾向得分 \(\pi_S(x)\)（需估计）。计划阶段连 RCT 的 \(X\) 也未知，只能依赖先验信息。

第二步：讲最小内核

本文的核心数学困难是：在计划阶段，如何仅用少量标量参数（\(\phi, \rho, n_{\text{EC}}\)）确定 IPW 估计量的渐近方差 \(V = V_1 + V_0\)，从而解出所需 \(n_{\text{RCT}}\)。

最简特例：完美重叠（\(\phi=1\)）
当 \(\phi=1\) 时，\(\pi_S(X) \equiv \bar\pi_S\) 为常数，即 RCT 与 EC 的协变量分布完全相同。此时 \(W\) 退化，\(\sigma_W=0\)，\(\rho=0\) 按惯例。IPW 估计量的方差简化为：

\[V_1 = \frac{\mathbb{V}[Y(1) \mid S=1]}{\bar\pi_A \bar\pi_S}, \quad V_0 = \frac{\mathbb{V}[Y(0) \mid S=1]}{(1-\bar\pi_A)\bar\pi_S}.\]

若进一步假设两臂方差相等 \(\sigma_Y^2\)，则 \(V = \frac{\sigma_Y^2}{\bar\pi_S} \left( \frac{1}{\bar\pi_A} + \frac{1}{1-\bar\pi_A} \right)\)。注意到 \(\bar\pi_S = n_{\text{RCT}}/(n_{\text{RCT}}+n_{\text{EC}})\)，因此总样本量 \(n = n_{\text{RCT}}+n_{\text{EC}}\) 越大，方差越小。此时样本量公式退化为常规 RCT 公式，但用 \(n\) 代替 \(n_{\text{RCT}}\)。例如，若 \(\bar\pi_A=0.5\)，则 \(V = 4\sigma_Y^2 / \bar\pi_S\)，所需 \(n_{\text{RCT}}\) 由 \(n_{\text{RCT}} = (z_{1-\alpha}+z_{1-\beta})^2 \cdot 4\sigma_Y^2 / \tau^2 - n_{\text{EC}}\) 给出。这个特例直观展示了 EC 如何通过增加有效样本量来降低所需 RCT 样本量。

一般情况（\(\phi<1\)）
当重叠不完全时，\(W\) 有变异，方差 \(V_0\) 中包含额外项（Theorem 2 和 3 中的积分表达式），需要数值计算。但核心思想不变：\(V\) 完全由 \((\bar\pi_A, \bar\pi_S, \phi, \rho, \theta_0 \text{或} \sigma_Y^2)\) 决定，其中 \(\bar\pi_S\) 由候选 \(n_{\text{RCT}}\) 和 \(n_{\text{EC}}\) 确定。因此，给定目标功效，可数值求解 \(n_{\text{RCT}}\)。

三、这篇论文做了什么

三句话

  1. 研究了什么问题：为混合对照试验（HCT）提出前瞻性样本量计算方法，解决计划阶段 EC 可比性未知导致传统公式失效的问题。
  2. 核心工具/方法：基于 IPW 估计量的渐近正态性，引入“5+3”参数化——5 个常规 RCT 参数（效应量、分配比例、显著性水平、功效、结局参数）加上 3 个 HCT 特定标量参数（无结果漂移的 EC 样本量 \(n_{\text{EC}}\)、重叠系数 \(\phi\)、相关系数 \(\rho\)），在 logistic 抽样模型和正态线性/ logistic 结局工作模型下，将渐近方差表达为这些参数的函数。
  3. 主要结论：建立了 IPW 估计量的渐近正态性（Theorem 1），并分别给出连续结局（Theorem 3）和二元结局（Theorem 2）的方差公式；模拟显示理论功效与经验功效高度吻合（最大绝对偏差 0.031）；在真实临床试验（INJeCT-LUNG）中展示了如何使用该框架确定 RCT 样本量（推荐 176 人）。

关键设定与假设

  • 识别假设：Assumption 1-4（SUTVA、RCT 内无混淆、条件均值可交换性、抽样正性）。其中 Assumption 3 要求 EC 无结果漂移（\(\mathbb{E}[Y(0) \mid S=1, X] = \mathbb{E}[Y(0) \mid S=0, X]\)），这是借用 EC 的核心假设。
  • 工作模型：
  • 抽样模型：\(\logit(\pi_S(X)) = \tilde{X}^\top \gamma\)，且 \(W = \tilde{X}^\top \gamma \sim N(\mu_W, \sigma_W^2)\)（线性倾向得分正态性假设）。
  • 结局模型：连续结局为同方差线性模型 \(Y(0) = a + bW + \varepsilon\)（Theorem 3）；二元结局为 logistic 模型 \(\logit \mathbb{E}[Y(0) \mid W] = a + bW\)（Theorem 2）。
  • 额外条件：Theorem 1 要求条件二阶矩可运输性 \(\mathbb{E}[(Y(0)-\theta_0)^2 \mid X, S=1] = \mathbb{E}[(Y(0)-\theta_0)^2 \mid X, S=0]\)，这是为了得到简洁的方差表达式。
  • 相比已有文献的放宽/强化：相比 Liu et al. (2026a) 的观察性研究框架，本文扩展至 HCT 设定，需要处理 RCT 内随机化带来的不同权重结构；相比 Gao et al. (2025c)，本文不需要指定完整 nuisance 函数，但牺牲了效率（使用 IPW 而非 AIPW）。

主要结果

  • Theorem 1（渐近正态性）：在 Assumptions 1-4 及矩条件下，\(\sqrt{n}(\hat\tau - \tau) \xrightarrow{d} N(0, V)\)，其中 \(V = V_1 + V_0\)，表达式见 (1)。证明的关键是写出影响函数并验证协方差为零（因为 \(w_1 w_0 = 0\) a.s.）。
  • Theorem 2（二元结局方差）：在 logistic 结局模型下，\(V_0\) 由 (4) 给出，其中参数 \((a,b)\) 通过 (5)(6) 由 \((\theta_0, \rho)\) 确定。需要数值积分。
  • Theorem 3（连续结局方差）：在同方差线性模型下，\(V_0\) 由 (8) 给出，其中 \(\kappa\) 是导出量，表达式依赖于 \(\rho, \sigma_W^2, \sigma_{W,1}^2\)。
  • 样本量公式：基于 Wald 检验，功率公式 (2) 可数值求解 \(n_{\text{RCT}}\)。模拟显示理论功率与经验功率高度一致（最大偏差 0.031），且使用估计的倾向得分时功率略高（因方差减小）。

证明路线与技术技巧

  • 整体路线（以 Theorem 1 为例）：
  • 一致性：证明 \(\mathbb{E}[w_a] = \bar\pi_S\) 且 \(\mathbb{E}[w_a Y] = \bar\pi_S \theta_a\)，由大数定律得 \(\hat\theta_a \xrightarrow{p} \theta_a\)。
  • 渐近线性表示：将 \(\sqrt{n}(\hat\theta_a - \theta_a)\) 写为 \(\frac{1}{\bar\pi_S} \frac{1}{\sqrt{n}} \sum w_{a,i}(Y_i - \theta_a) + o_p(1)\)，得到影响函数 \(\phi_a(O)\)。
  • 方差计算：分别计算 \(\mathbb{V}[\phi_1]\) 和 \(\mathbb{V}[\phi_0]\)。对于 \(\phi_0\)，利用条件二阶矩可运输性将条件方差简化为 \(M_0(X)\)，再通过迭代期望得到 \(V_0\) 的积分形式。
  • 协方差为零：因为 \(w_1 w_0 = 0\) a.s.，故 \(\text{Cov}(\phi_1, \phi_0)=0\)。
  • CLT：由中心极限定理和 Slutsky 定理得渐近正态性。
  • 关键跳跃点：将 \(V_0\) 表达为仅依赖于 \(\pi_S(X)\) 和 \(Y(0)\) 的条件二阶矩的期望，而非依赖于完整协变量分布。这依赖于条件二阶矩可运输性假设（Condition (ii)），使得 \(M_0(X)\) 在 RCT 和 EC 中相同。
  • 技术技巧：
  • Hájek 型 IPW 估计：使用归一化权重（分母为权重和），避免 Horvitz-Thompson 型的不稳定性。
  • Bhattacharyya 系数：作为重叠度量，与 \(\bar\pi_S\) 一起确定 \(W\) 的分布参数 \((\mu_W, \sigma_W^2)\)。
  • 数值校准：先用 Beta 分布近似获得初值，再直接数值优化使 \((\bar\pi_S, \phi)\) 匹配目标，改进 Liu et al. (2026a) 的近似方法。
  • logit-normal 积分：方差公式中的期望通过数值积分（如高斯-埃尔米特求积）计算。

真实例子与应用

  • 数据/场景：INJeCT-LUNG 随机 II 期试验，针对可切除的非小细胞肺癌，主要终点为 48 个月无事件生存（EFS）。计划使用 CheckMate 816 和 CheckMate 77T 的 EC。
  • 方法应用：将 EFS 在 48 个月时二值化，设定常规参数（\(\theta_0=0.485, \tau=0.118, \bar\pi_A=0.75, \alpha=0.10, 1-\beta=0.80\)）和 HCT 参数（\(n_{\text{EC}}=300, \phi=0.90, \rho=0.20\)）。使用 R 包 hctdesign 计算得最小 RCT 样本量 173，考虑 4 人随机化区组后推荐 176 人（132 实验组，44 对照组），理论功效 80.4%。
  • 结果：敏感性分析（Table 6-7）显示，\(n_{\text{EC}}\) 从 0 增至 300 时所需 RCT 样本量从 428 降至 176；\(\phi\) 从 1 降至 0.80 时样本量从 140 增至 220；\(\rho\) 的影响较小（0-0.30 范围内最多差 1 人）。
  • 这个例子想说明：验证了框架在实际试验设计中的可用性，并展示了各参数对样本量的影响，特别是重叠系数 \(\phi\) 的敏感性。

🔎 结论是否比证明窄

  • Theorem 1 的条件 (ii) 要求条件二阶矩可运输性，但作者在 Remark 3 中承认，若放松此条件，\(V_0\) 将依赖数据源特定的条件二阶矩，需额外参数。因此，论文的简洁方差公式仅在条件 (ii) 下严格成立，但作者声称“the same general variance calculation remains applicable”略显宽泛。
  • 功率公式基于 oracle 倾向得分，但模拟显示用估计的倾向得分时方差更小、功效略高。作者在 Remark 1 中承认可考虑估计的方差修正，但未在公式中体现。因此，公式给出的功率是保守的（低估实际功率），这在设计阶段是可接受的，但需注意。
  • 小样本警告：Remark 5 指出当 \(n_{\text{RCT}}\) 较小时正态近似可能不准确，建议模拟验证。因此，公式的适用性在极小样本下未严格证明，仅给出启发式建议（t 分布临界值或方差膨胀因子）。

四、开放问题

  1. 考虑倾向得分估计的方差修正：本文使用 oracle 倾向得分推导方差，但 Remark 1 指出估计倾向得分可降低渐近方差。如何将估计的影响函数修正纳入设计阶段的样本量公式，同时保持参数化简洁性？扎根于 Remark 1 和模拟结果（估计 PS 时方差更小）。
  2. 扩展到更高效估计量（AIPW、TMLE）：Remark 2 指出这些估计量可能提供更大功效，但需要额外结果模型信息。能否为 AIPW 设计类似的“5+3”参数化，使得在计划阶段仅需少量额外输入（如结果模型的 \(R^2\)）？扎根于 Remark 2 和 Discussion 第四点。
  3. 删失时间-事件结局：当前框架不直接处理删失，而真实应用（INJeCT-LUNG）使用生存伪值。Discussion 第五点明确将此列为未来工作。如何将方差公式扩展到 Cox 模型或 RMST 差异，并引入类似的重叠/相关系数？扎根于 Discussion 第五点及引用 Yang et al. (2026)。
  4. 结合期中数据自适应调整：Discussion 第三点建议将前瞻性计算与期中盲态样本量重估计结合。如何将本文的 5+3 参数化嵌入自适应设计，使得在期中根据观测数据更新 \(\phi\) 和 \(\rho\) 的估计？扎根于 Discussion 第三点及引用 Guo et al. (2024); Kojima et al. (2026)。

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