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Randomization inference for treatment effects on survival outcomes

作者: Lucy D'Agostino McGowan, Joseph Rigdon, Xinran Li, Dylan Small
主题: 因果推断
相关性: 7/10
链接: https://arxiv.org/abs/2608.16529

一、领域脉络与小综述

这个方向是什么

这个子方向要解决的根本问题是：在随机化临床试验中，当主要终点是删失的生存时间（time-to-event）时，如何在不依赖参数模型（如 Cox 比例风险模型或加速失效时间模型）的前提下，给出一个标量效应大小（scalar effect-size summary）的置信区间。当前成熟度：log-rank 检验和 Kaplan-Meier 曲线是标准工具，但它们不直接量化效应幅度；Cox 模型和 AFT 模型填补了这个缺口，但引入了超出随机化本身所需的分布假设。本文的工作是填补“非参数效应大小推断”这个缺口——它试图让效应大小的置信区间与 log-rank 检验一样，仅依赖随机化分配分布即可保证有效性。

发展脉络（history）

  1. 奠基工作：log-rank 检验与 Cox 模型
  2. Peto et al. (1977)：提出了 log-rank 检验的实用框架，并给出了一个基于 log-rank 统计量的风险比估计量。但 Lin et al. (2016) 指出 Peto 的估计量不一致，其置信区间覆盖概率不正确。

  3. Cox (1972)：提出了比例风险模型，使得风险比成为最常用的效应大小度量。但比例风险假设在实践中可能被违反，且该假设并非 Kaplan-Meier 估计或 log-rank 检验有效性的必要条件。

  4. 主要进展：随机化推断框架的建立

  5. Li and Small (2023)：建立了 log-rank 检验的有限总体随机化推断基础。他们证明，在 Bernoulli 随机化实验和非信息性 i.i.d. 删失下，log-rank 统计量在无处理效应的 sharp null 下是渐近标准正态的。这是本文的直接基础——本文将其结果从“无效应”的 sharp null 推广到“常数效应”的 sharp null 族。

  6. 当前 frontier：非参数效应大小推断

  7. Lin et al. (2016)：通过反转 Cox 模型下的得分检验来构造风险比的置信区间。他们的区间具有“若 log-rank 检验显著则区间排除零”的性质，且比 Wald 区间更窄更准确。但该区间仍依赖比例风险假设。
  8. 本文 (McGowan et al., 2026)：将 Li and Small (2023) 的随机化推断框架扩展到常数处理效应（加法移位 c 和乘法因子 ρ），通过反转 log-rank 检验构造置信区间。其核心创新在于：不仅转换潜在事件时间，还转换潜在删失时间，以确保在 sharp null 下观测到的风险时间和事件指示符完全确定。

子线索聚类

这些被引文献大致落在两条子线索上：

  1. 基于模型的效应大小推断（Cox 模型、AFT 模型）：
  2. 代表工作：Cox (1972), Wei (1992), Lin et al. (2016)。
  3. 核心思路：假设一个参数或半参数模型（比例风险、加速失效时间），通过似然或部分似然进行推断。
  4. 优点：效率高，区间窄。

  5. 缺点：有效性依赖模型假设，当假设被违反时覆盖可能退化。

  6. 随机化推断（有限总体推断）：

  7. 代表工作：Li and Small (2023), 本文。
  8. 核心思路：仅依赖随机化分配分布，不对事件时间分布做任何假设。
  9. 优点：稳健，无需模型假设。
  10. 缺点：效率低于正确指定的参数模型；需要非信息性 i.i.d. 删失假设（Assumption 2），这比经典 log-rank 检验的渐近理论（允许更一般的删失模式，Gill 1980）更严格。

这个方向在追问的核心问题

  1. 如何在不依赖模型假设的前提下，给出一个标量效应大小的置信区间？
  2. 当前主流方法：Cox 模型的风险比、AFT 模型的加速因子。

  3. 已知瓶颈：这些方法引入的假设（比例风险、参数分布）并非随机化本身所要求的。

  4. 如何将随机化推断框架从“无效应”的 sharp null 推广到“常数效应”的 sharp null？

  5. 难点：在常数效应下，潜在事件时间和潜在删失时间都需要转换，以确保观测数据在 null 下完全确定。

  6. 本文的解法：同时转换潜在事件时间和潜在删失时间。

  7. 非参数效应大小推断的效率损失有多大？

  8. 已知：log-rank 统计量是秩基的，丢弃了时间幅度的信息。
  9. 本文的模拟表明：相对于正确指定的 Weibull AFT 模型，效率损失是“适度的”（modest），但未给出量化界。

⚠️ 作者的 framing

作者把缺口 frame 成什么？
作者将缺口 frame 为：“log-rank 检验和 Kaplan-Meier 曲线不提供效应大小度量，而 Cox 模型和 AFT 模型引入了超出随机化所需的假设”。因此，本文成为“显然的下一步”：既然 log-rank 检验在随机化下有效，那么通过反转它来构造效应大小的置信区间，自然继承了同样的随机化有效性。

哪些竞争路线被他淡化或回避了？
- Lin et al. (2016) 的方法：作者承认其区间更窄更准确，但强调它依赖比例风险假设。然而，Lin et al. 的得分检验反转方法在 Cox 模型下是半参数有效的，且对比例风险假设的偏离有一定的稳健性（通过稳健方差估计）。作者没有讨论这种稳健性。
- 限制平均生存时间（RMST）：作者在讨论中提及“在存在处理效应异质性时，Kaplan-Meier 曲线本身和 RMST 等度量可能更有信息量”，但没有将 RMST 作为竞争方法进行系统比较。RMST 也是一个非参数效应大小度量，且已有成熟的推断方法（如基于 Kaplan-Meier 的积分）。
- 经典 log-rank 检验的渐近理论：作者在讨论中承认，经典渐近理论允许比 i.i.d. 删失更一般的删失模式（Gill 1980），而本文的随机化框架需要 i.i.d. 删失假设。这意味着本文的框架在某些删失模式下可能比经典方法更受限。

什么明显该被引 / 该存在、却没出现在 intro 里？
- RMST 的推断方法：RMST 是生存分析中一个广泛使用的非参数效应大小度量，已有大量关于其置信区间构造的工作（如基于 delta 方法、bootstrap、伪观测值）。本文没有引用或比较这些方法。
- 基于 Kaplan-Meier 的分位数推断：中位生存时间差也是一个常见的非参数效应大小度量，其置信区间可通过 bootstrap 或 Brookmeyer-Crowley 方法构造。本文没有提及。
- 更一般的随机化推断框架：Rosenbaum (2020) 的随机化推断教科书被引用，但仅用于“转换潜在结果”这一通用思想。Rosenbaum 的框架中关于“无效应”的 sharp null 与“常数效应”的 sharp null 之间的转换，在更一般的设定（如配对设计、分层设计）下已有讨论，本文没有引用这些工作。

张力

未见明显对立引用。所有被引工作基本是互补的：Li and Small (2023) 提供了随机化推断基础，Lin et al. (2016) 提供了基于模型的替代方案，本文则填补了非参数效应大小推断的缺口。唯一的张力在于：Li and Small (2023) 的随机化框架需要 i.i.d. 删失假设，而经典 log-rank 检验的渐近理论（Gill 1980）允许更一般的删失模式。作者在讨论中承认了这一点，但未深入探讨。

二、最核心、最简单的例子 / 数学问题

第一步：把符号、模型、可观测数据交代清楚

符号： - \( n \)：样本量（单位数）。 - \( Z_i \in \{0,1\} \)：单位 \( i \) 的处理分配，\( Z_i = 1 \) 表示接受处理，\( Z_i = 0 \) 表示对照。在 Bernoulli 随机化下，\( Z_i \) 独立同分布，\( P(Z_i = 1) = p_1 \in (0,1) \)。 - \( T_i(1), T_i(0) \)：单位 \( i \) 在处理和对照下的潜在事件时间（potential event times）。这是潜在量，不可同时观测。 - \( C_i(1), C_i(0) \)：单位 \( i \) 在处理和对照下的潜在删失时间（potential censoring times）。这也是潜在量。 - \( W_i \)：单位 \( i \) 的观测到的风险时间（observed time at risk）：

\[W_i = \begin{cases} \min\{T_i(1), C_i(1)\}, & \text{if } Z_i = 1, \\ \min\{T_i(0), C_i(0)\}, & \text{if } Z_i = 0. \end{cases}\]
- \( \Delta_i \)：单位 \( i \) 的观测到的事件指示符（event indicator）：
\[\Delta_i = \begin{cases} 1\{T_i(1) \le C_i(1)\}, & \text{if } Z_i = 1, \\ 1\{T_i(0) \le C_i(0)\}, & \text{if } Z_i = 0. \end{cases}\]
- \( c \)：加法移位参数（additive shift），\( c \ge 0 \)。 - \( \rho \)：乘法因子（multiplicative factor），\( \rho > 0 \)。 - \( \text{LR}_c, \text{LR}_\rho \)：基于转换后数据计算的 log-rank 统计量。

模型： - 数据生成机制：潜在事件时间 \( (T_i(1), T_i(0)) \) 和潜在删失时间 \( (C_i(1), C_i(0)) \) 是固定的（有限总体）或随机的（超总体），但本文的推断仅依赖随机化分配分布，不对它们的分布做任何假设。 - 已知量：处理分配概率 \( p_1 \)（通常为 0.5）。 - 要估的对象：常数处理效应——加法移位 \( c^* \)（使得 \( T_i(1) = T_i(0) + c^* \) 对所有 \( i \) 成立）或乘法因子 \( \rho^* \)（使得 \( T_i(1) = T_i(0) \rho^* \) 对所有 \( i \) 成立）。

可观测数据： - 研究者实际能观测到的是：\( \{(Z_i, W_i, \Delta_i) : i = 1, \ldots, n\} \)。即每个单位的处理分配、风险时间、事件指示符。 - 想要但观测不到的是：潜在事件时间 \( T_i(1), T_i(0) \) 和潜在删失时间 \( C_i(1), C_i(0) \)。这些只能通过假设（如常数效应）和转换来“反事实地”构造。

关键假设： - Assumption 1（随机化）：\( Z_i \mid T(1), T(0), C(1), C(0) \overset{\text{i.i.d.}}{\sim} \text{Bern}(p_1) \)。即处理分配独立于所有潜在结果和潜在删失时间。 - Assumption 2（非信息性 i.i.d. 删失）：\( (C(1), C(0)) \perp\!\!\!\perp (T(1), T(0)) \)，且 \( (C_i(1), C_i(0)) \) 是 i.i.d. 的二维随机向量。即删失时间独立于事件时间，且所有单位的潜在删失时间联合分布相同。

第二步：讲最小内核

最简特例：考虑一个没有删失（\( C_i(1) = C_i(0) = \infty \) 对所有 \( i \)）的随机化试验，且我们只关心乘法因子 \( \rho \)。在这个特例下，观测数据简化为 \( \{(Z_i, T_i^{\text{obs}})\} \)，其中 \( T_i^{\text{obs}} = T_i(Z_i) \) 是观测到的事件时间（无删失，所以 \( W_i = T_i^{\text{obs}} \)，\( \Delta_i = 1 \)）。

核心思路：在 sharp null \( H_\rho: T_i(1) = T_i(0) \rho \) 下，我们可以“反事实地”构造一个转换后的事件时间：

\[\tilde{T}_i = \begin{cases} T_i^{\text{obs}}, & \text{if } Z_i = 1, \\ T_i^{\text{obs}} \rho, & \text{if } Z_i = 0. \end{cases}\]
如果 \( H_\rho \) 为真，那么 \( \tilde{T}_i = T_i(1) \) 对所有 \( i \) 成立（因为当 \( Z_i = 0 \) 时，\( T_i^{\text{obs}} = T_i(0) \)，乘以 \( \rho \) 后得到 \( T_i(1) \)）。因此，在 \( H_\rho \) 下，所有单位的转换后事件时间都等于它们的潜在处理事件时间 \( T_i(1) \)，这意味着处理分配 \( Z_i \) 与转换后事件时间 \( \tilde{T}_i \) 无关（因为 \( T_i(1) \) 是固定的，与 \( Z_i \) 独立）。

最小内核的数学表述：在无删失的特例下，检验 \( H_\rho \) 等价于检验“\( Z_i \) 与 \( \tilde{T}_i \) 独立”。由于 \( Z_i \) 是随机化分配的，我们可以使用任何两样本检验。log-rank 检验是其中一种（在无删失时，它退化为 Wilcoxon 秩和检验的一种变体）。因此，本文的核心想法是：通过转换观测数据，将“常数效应”的 sharp null 转化为“无效应”的 sharp null，然后应用 Li and Small (2023) 的随机化推断结果。

为什么需要转换删失时间？
当存在删失时，事情变得复杂。在 \( H_\rho \) 下，观测到的风险时间是：

\[W_i = \begin{cases} \min\{T_i(1), C_i(1)\}, & \text{if } Z_i = 1, \\ \min\{T_i(0), C_i(0)\}, & \text{if } Z_i = 0. \end{cases}\]
如果我们只转换事件时间（即 \( \tilde{T}_i = T_i^{\text{obs}} \rho \) 当 \( Z_i = 0 \)），那么转换后的风险时间 \( W_{i,\rho} \) 是：
\[W_{i,\rho} = \begin{cases} \min\{T_i(1), C_i(1)\}, & \text{if } Z_i = 1, \\ \min\{T_i(0), C_i(0)\} \cdot \rho, & \text{if } Z_i = 0. \end{cases}\]
在 \( H_\rho \) 下，\( T_i(0) \rho = T_i(1) \)，但 \( C_i(0) \rho \neq C_i(1) \)（除非 \( C_i(0) = C_i(1) \) 或 \( \rho = 1 \)）。因此，即使 \( H_\rho \) 为真，转换后的风险时间 \( W_{i,\rho} \) 在两组之间可能仍有系统差异，因为删失时间的转换不匹配。这就是为什么本文同时转换潜在删失时间：定义 \( \tilde{C}_i(1) = C_i(1) \)，\( \tilde{C}_i(0) = C_i(0) \rho \)，这样在 \( H_\rho \) 下，\( \tilde{C}_i(1) = \tilde{C}_i(0) \) 不成立，但 Assumption 2（非信息性 i.i.d. 删失）在转换后仍然成立，且 \( W_{i,\rho} = \min\{\tilde{T}_i(Z_i), \tilde{C}_i(Z_i)\} \) 在 \( H_\rho \) 下与 \( Z_i \) 独立（因为 \( \tilde{T}_i(1) = \tilde{T}_i(0) \) 且 \( (\tilde{C}(1), \tilde{C}(0)) \perp\!\!\!\perp (\tilde{T}(1), \tilde{T}(0)) \)）。

一句话总结：本文的核心数学操作是同时转换潜在事件时间和潜在删失时间，使得在常数效应的 sharp null 下，转换后的数据满足“无效应”的 sharp null，从而 Li and Small (2023) 的随机化推断结果可以直接应用。

三、这篇论文做了什么

三句话

  1. 研究了什么问题：在随机化临床试验中，针对生存数据，如何构造加法移位 \( c \) 和乘法因子 \( \rho \) 这两个标量效应大小的非参数置信区间，使其仅依赖随机化分配分布即可保证有效性。
  2. 核心工具 / 方法：将 Li and Small (2023) 的随机化推断框架从“无效应”的 sharp null 推广到“常数效应”的 sharp null，通过同时转换潜在事件时间和潜在删失时间，将常数效应检验转化为无效应检验，然后反转 log-rank 检验构造置信区间。
  3. 主要结论：所提出的置信区间在模拟中维持名义覆盖，即使数据生成过程违背参数 AFT 模型假设；相对于正确指定的参数 AFT 推断，效率损失是适度的。

关键设定与假设

完整设定（在第二节最小记号的基础上补充）： - 有限总体 vs 超总体：本文采用有限总体框架（finite population），即潜在事件时间和潜在删失时间被视为固定的（或条件于它们的随机性），推断仅来自随机化分配分布。这与经典的超总体框架（假设事件时间来自某个分布）不同。 - Bernoulli 随机化：处理分配是独立的 Bernoulli 试验，概率 \( p_1 \in (0,1) \)。这比完全随机化（固定组大小）更灵活，但 Li and Small (2023) 的结果也适用于完全随机化。 - 非信息性 i.i.d. 删失：Assumption 2 要求删失时间独立于事件时间，且所有单位的潜在删失时间联合分布相同。这比经典 log-rank 检验的渐近理论（允许更一般的删失模式，如独立但不同分布、或条件独立于协变量）更严格。

相比已有文献的放宽或强化： - 放宽：相比 Cox 模型（需要比例风险假设）和 AFT 模型（需要参数分布假设），本文不对事件时间分布做任何假设。 - 强化：相比经典 log-rank 检验的渐近理论（允许更一般的删失模式），本文的随机化框架需要 i.i.d. 删失假设（Assumption 2）。作者在讨论中承认了这一点，并指出在 Assumption 2 不成立时，该过程可能仍可通过经典超总体渐近理论得到验证。

主要结果

定理 1（加法移位）： - 陈述：在 \( H_c: T_i(1) = T_i(0) + c \) 下，如果 Assumptions 1 和 2 成立，且 Li and Small (2023) 的正则条件对转换后的潜在事件时间和潜在删失时间成立，则 \( \text{LR}_c \mid T(1), T(0) \xrightarrow{d} N(0,1) \)。 - 直觉：通过将对照组的观测时间加上 \( c \)，并同时将对照组的潜在删失时间加上 \( c \)，在 \( H_c \) 下，转换后的数据满足“无效应”的 sharp null，因此 Li and Small (2023) 的结果直接适用。 - 必要条件：\( c \ge 0 \)（对于 \( c < 0 \)，通过交换处理组和对照组标签来处理）。 - 解决的技术难点：确保在转换后，观测到的风险时间和事件指示符在 null 下完全确定。这要求同时转换潜在事件时间和潜在删失时间。

定理 2（乘法因子）： - 陈述：在 \( H_\rho: T_i(1) = T_i(0) \rho \) 下，如果 Assumptions 1 和 2 成立，且 Li and Small (2023) 的正则条件对转换后的潜在事件时间和潜在删失时间成立，则 \( \text{LR}_\rho \mid T(1), T(0) \xrightarrow{d} N(0,1) \)。 - 直觉：与定理 1 类似，通过将对照组的观测时间乘以 \( \rho \)，并同时将对照组的潜在删失时间乘以 \( \rho \)，在 \( H_\rho \) 下，转换后的数据满足“无效应”的 sharp null。 - 必要条件：\( \rho > 0 \)。 - 解决的技术难点：与定理 1 相同。

推论 1（置信区间覆盖）： - 陈述：在定理 1 和 2 的假设下，置信集 \( C_{\text{add}} \) 和 \( C_{\text{mult}} \) 的渐近覆盖至少为 \( 1 - \alpha \)。 - 直觉：这是检验反转的标准结果：如果检验的渐近第一类错误率是 \( \alpha \)，那么反转得到的置信集的渐近覆盖至少为 \( 1 - \alpha \)。

模拟结果： - Type I error（\( \rho = 1 \)）：随机化区间在两种数据生成过程（Weibull 和 log-logistic）、三种删失率（20%, 50%, 80%）和两种样本量（50, 200）下，Type I error 接近名义 5% 水平。Weibull AFT 区间在正确指定时也控制良好，但在 log-logistic 下膨胀。 - Coverage（\( \rho = 1.25 \)）：在 Weibull 下，两种方法覆盖相当；在 log-logistic 下，随机化区间保持接近 95%，而 Weibull AFT 区间覆盖退化。 - 区间宽度：在 Weibull 下，参数区间略窄；在 log-logistic 下，随机化区间宽度与参数区间相当或更窄（因为参数区间覆盖退化，其宽度可能不再有意义）。

证明路线与技术技巧

整体路线（以定理 2 为例，3-5 步逻辑主干）：

  1. 转换潜在变量：定义转换后的潜在事件时间 \( \tilde{T}_i(1) = T_i(1) \)，\( \tilde{T}_i(0) = T_i(0) \rho \)；转换后的潜在删失时间 \( \tilde{C}_i(1) = C_i(1) \)，\( \tilde{C}_i(0) = C_i(0) \rho \)。

  2. 验证假设在转换后仍然成立：

  3. Assumption 1（随机化）：\( Z_i \) 的分布不依赖于任何潜在变量，因此转换后仍然成立。

  4. Assumption 2（非信息性 i.i.d. 删失）：由于 \( (C(1), C(0)) \perp\!\!\!\perp (T(1), T(0)) \)，且 \( \rho \) 是常数，所以 \( (\tilde{C}(1), \tilde{C}(0)) \perp\!\!\!\perp (\tilde{T}(1), \tilde{T}(0)) \) 仍然成立。i.i.d. 性质也保持，因为每个单位的转换是相同的确定性函数。

  5. 验证在 \( H_\rho \) 下，转换后的数据满足“无效应”的 sharp null：

  6. 在 \( H_\rho \) 下，\( T_i(1) = T_i(0) \rho \)，所以 \( \tilde{T}_i(1) = T_i(1) = T_i(0) \rho = \tilde{T}_i(0) \)。因此，对所有 \( i \)，\( \tilde{T}_i(1) = \tilde{T}_i(0) \)，即 Fisher 的“无处理效应” null 对转换后的事件时间成立。

  7. 验证转换后的观测数据与 Li and Small (2023) 的设定一致：

  8. 对于单位 \( i \)，转换后的观测风险时间是 \( W_{i,\rho} = \min\{\tilde{T}_i(Z_i), \tilde{C}_i(Z_i)\} \)，观测事件指示符是 \( \Delta_i = 1\{\tilde{T}_i(Z_i) \le \tilde{C}_i(Z_i)\} \)。这与 Li and Small (2023) 中观测数据的定义形式完全相同（只是潜在变量被替换为转换后的版本）。

  9. 应用 Li and Small (2023) 的定理：

  10. 由步骤 2-4，转换后的数据满足 Li and Small (2023) 的所有假设和正则条件。因此，由他们的定理 4 和 5，log-rank 统计量 \( \text{LR}_\rho \) 在给定转换后的潜在事件时间（即 \( T(1) \)）下，渐近服从标准正态分布。

关键跳跃点： - 最吃功夫的引理：实际上，本文没有引入新的引理。整个证明依赖于 Li and Small (2023) 的定理 4 和 5。真正的“跳跃”在于认识到：同时转换潜在事件时间和潜在删失时间是必要的，且转换后 Assumption 2 仍然成立。这个跳跃在 Remark 2 中被明确点出：“Standard randomization inference transforms potential outcomes under a sharp null. We extend this by also transforming potential censoring times.”

技术技巧点名： - 随机化推断（randomization inference）：整个框架的基础。不依赖事件时间的分布，仅依赖随机化分配分布。 - 检验反转（test inversion）：构造置信区间的标准技巧。通过在一组候选参数值上计算 log-rank p 值，保留那些 p 值大于 \( \alpha \) 的值。 - log-rank 统计量：秩基的两样本检验统计量，对生存数据具有稳健性。

真实例子与应用

数据：rhDNase 治疗囊性纤维化的随机试验（Therneau and Hamilton, 1997），\( n = 641 \) 名受试者（排除 6 名入组时已感染的受试者），323 人接受安慰剂，318 人接受 rhDNase。主要终点是首次肺部恶化的时间。

方法应用： - 加法移位：在 \( c \in [-80, 80] \) 天的网格上搜索，点估计 \( \hat{c} = 50.1 \) 天，95% CI [17.1, 73.0] 天。 - 乘法因子：在 \( \rho \in [e^{-3}, e^3] \) 的对数网格上搜索，点估计 \( \hat{\rho} = 1.55 \)，95% CI [1.14, 1.89]。

结果： - 加法移位：rhDNase 将首次恶化时间推迟了约 50 天（95% CI: 17 到 73 天）。 - 乘法因子：rhDNase 将首次恶化时间延长了约 55%（95% CI: 14% 到 89%）。

这个例子想说明什么： - 验证方法：展示了如何在实际数据上应用该方法，并给出了可解释的临床结论。 - 展示相对优势：通过将转换后的对照 Kaplan-Meier 曲线与处理组曲线叠加（Figure 4），作者论证了乘法因子比加法移位更适合该数据（乘法转换后的曲线与处理组曲线更接近）。这提供了一个视觉诊断工具，用于检查常数效应假设是否合理。 - 可复现性：提供了 R 代码和 Shiny 应用，降低了使用门槛。

🔎 结论是否比证明窄

  • 窄结论 1：定理 1 和 2 的证明依赖于 Li and Small (2023) 的正则条件（Condition 1 或 2）。这些条件涉及潜在事件时间和潜在删失时间的联合分布，包括对 log-rank 统计量方差的一致估计等。作者没有在本文中明确陈述这些条件，而是直接引用。这意味着本文结论的有效性完全取决于 Li and Small (2023) 的条件是否成立，而这些条件在本文中未被验证或讨论。
  • 窄结论 2：定理 1 和 2 要求 \( c \ge 0 \) 和 \( \rho > 0 \)。对于 \( c < 0 \)，作者通过交换处理组和对照组标签来处理，但这意味着置信区间对于负的 \( c \) 可能不对称（因为搜索网格从 \( c_{\min} \) 到 \( c_{\max} \)，且 \( c_{\min} < 0 \) 时标签被交换）。这在 Remark 1 中被提及，但未在模拟或例子中展示。
  • 窄结论 3：模拟仅评估了乘法因子 \( \rho \) 的置信区间，没有评估加法移位 \( c \) 的置信区间。作者在模拟部分明确说“We conducted a simulation study to evaluate the finite-sample operating characteristics of the proposed randomization-based confidence intervals for the multiplicative effect parameter \( \rho \)”。加法移位区间的有限样本表现未被评估。
  • 泛化 claim：作者在摘要和结论中声称区间“valid under the randomization distribution alone, requiring no assumptions for the event-time distribution”。这是正确的，但需要 Assumption 2（非信息性 i.i.d. 删失）。作者在讨论中承认了这一点，并指出在 Assumption 2 不成立时，该过程可能仍可通过经典超总体渐近理论得到验证。这是一个未证明的 claim——作者没有给出在 Assumption 2 不成立时该过程仍然有效的理论保证。

四、开放问题

  1. 加法移位区间的有限样本表现：本文的模拟仅评估了乘法因子 \( \rho \) 的置信区间。加法移位 \( c \) 的置信区间在有限样本下的覆盖和宽度表现如何？是否对删失率、样本量和效应大小敏感？——扎根于 Section 5 第一句：“We conducted a simulation study to evaluate the finite-sample operating characteristics of the proposed randomization-based confidence intervals for the multiplicative effect parameter \( \rho \)”。

  2. 非 i.i.d. 删失下的有效性：本文的随机化框架需要 Assumption 2（非信息性 i.i.d. 删失），但经典 log-rank 检验的渐近理论允许更一般的删失模式。在 Assumption 2 被违反（如删失时间依赖于处理分配、或删失时间与事件时间相关）时，本文的区间是否仍然有效？作者在讨论中推测“the proposed procedure may still admit a valid classical large-sample justification”，但未给出证明。——扎根于 Section 7 倒数第二段：“Although our randomization-based justification requires assumptions on the censoring mechanism... it places no stochastic assumptions on the potential event times. In contrast, the classical asymptotic theory for the log-rank test treats the event times as stochastic and requires independent/noninformative censoring, while allowing more general censoring schemes than i.i.d. censoring.”

  3. 常数效应假设的检验：本文的区间在常数效应下有效，但当效应随时间变化时，区间可能误导。如何检验常数效应假设？作者建议通过视觉检查（Figure 4），但缺乏正式的检验统计量。——扎根于 Section 7 第三段：“Both parameters summarize the treatment effect by a single scalar and therefore are most meaningful when the effect is constant across time.”

  4. 扩展到更复杂的设定：本文的方法能否扩展到分层随机化、非依从性（noncompliance）、或工具变量设定？例如，在 IV 设定下，能否通过类似的转换构造局部平均处理效应（LATE）的置信区间？——扎根于 Section 7 的讨论，作者提到“subgroup analyses”作为常数效应假设的放松，但未提及 IV 或非依从性。

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