Regression-Based Proximal Reconciliation of Conflicting Trials with Unmeasured Effect Modifiers

作者: Daniel A Xu, Eric J Tchetgen Tchetgen, Enrique F Schisterman, Sean C Blackwell, Ellen C Caniglia
主题: 因果推断
相关性: 8/10
链接: https://arxiv.org/abs/2608.04202

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一、领域脉络与小综述

这个方向是什么

本文研究的根本问题是：当两个具有相似方案的随机对照试验（RCT）得出冲突结论时，如何从统计上形式化地定义并检验它们是否“可调和”（reconcilable）。这里的“可调和”指的是，两个试验结论的差异能否完全由研究人群在效应修饰因子（effect modifier）分布上的差异所解释。该问题直接连接了因果推断中的可运输性（transportability） 与证据综合（evidence synthesis），其核心统计挑战在于：效应修饰因子可能包含未测量的变量，且研究者希望检验的是条件效应函数的相等性（而非仅仅边际均值的相等性）。该方向目前处于方法初创期——已有零星工作，但缺乏统一的统计框架。

发展脉络（history）

1. 奠基工作：可运输性（Transportability）框架
2. Dahabreh et al. (2020, Statistics in Medicine) [6]：建立了将RCT的因果效应估计“运输”到外部目标人群的标准框架，核心假设是“效应度量上的可运输性”（transportability in effect measure），即条件处理效应在源人群和目标人群中相同。该框架假设所有效应修饰因子都被测量到。
3. Dahabreh et al. (2020, Epidemiology) [5]：将上述框架扩展到多个RCT的元分析场景，提出“因果可解释的元分析”（causally interpretable meta-analysis）。

4. Dahabreh et al. (2024, European Journal of Epidemiology) [7]：进一步将可运输性扩展到相对效应度量（如风险比）上。

5. 主要进展：从“假设可运输性成立”到“检验可运输性”

6. Virkud et al. (2025, American Journal of Epidemiology) [37]：首次将可运输性方法用于检验两个冲突RCT是否可调和（以Meis和PROLONG试验为例）。其做法是：将条件效应从源试验运输到目标试验，然后比较运输后的边际效应与目标试验的观测边际效应。但该方法仅考虑测量到的协变量，且作者自己指出其检验条件可调和性的功效可能很低（因为将高维条件效应函数的比较压缩为一维边际比较）。

7. 当前Frontier：引入未测量效应修饰因子

8. Su et al. (2025, Biometrika) [32]：将近端因果推断（proximal causal inference） 引入可运输性，提出“近端间接比较”（proximal indirect comparison），允许未测量的效应修饰因子存在。该方法使用一对代理变量（proxy variables）来非参数地识别运输后的因果效应。但该工作聚焦于估计，而非检验。

9. Liu et al. (2025, American Journal of Epidemiology) [16]：提出基于回归的近端因果推断，在参数结构模型下利用代理变量消除未测量混杂。该文为本文的直接技术前身——本文将其从“估计”扩展到“检验”，并专门处理两个试验的调和问题。

10. 本文的位置：本文是第一个同时处理以下三个缺口的工作：
    (a) 允许未测量的效应修饰因子（通过近端方法）；
    (b) 提供检验条件可调和性（而非仅仅边际可调和性）的、比运输方法更有效的程序；
    (c) 引入等价性检验（equivalence testing） 框架，使得拒绝原假设能提供支持可调和性的证据（而非仅仅“未能拒绝”）。

子线索聚类

这些被引文献大致落在三条子线索上：

• 线索A：可运输性/泛化性（Transportability / Generalizability）
  核心工作：Dahabreh et al. (2020, 2024) [6, 5, 7]。
  做什么：将RCT的因果效应估计运输到目标人群。
  当前瓶颈：通常假设所有效应修饰因子被测量到，且聚焦于估计而非检验。

• 线索B：近端因果推断（Proximal Causal Inference）
  核心工作：Miao et al. (2018, Biometrika) [22]；Tchetgen Tchetgen et al. (2024, Statistical Science) [33]；Cui et al. (2024, JASA) [3]；Liu et al. (2025) [16]；Su et al. (2025) [32]。
  做什么：利用代理变量处理未测量混杂/效应修饰因子。
  当前瓶颈：非参数方法（如桥函数估计）收敛速度慢，有限样本表现差；参数方法（Liu et al.）目前仅用于估计，未用于检验。

• 线索C：等价性检验（Equivalence Testing）
  核心工作：Schuirmann (1987) [30]；Westlake (1972) [40]。
  做什么：在临床试验中证明两种治疗“足够相似”。
  当前瓶颈：传统上用于边际比较，本文首次将其用于“两个试验是否可调和”的问题。

这个方向在追问的核心问题

1. 如何形式化定义“两个冲突试验是可调和的”？
   当前主流方法：仅比较边际效应（如Virkud et al.）。
   已知瓶颈：边际比较对条件效应差异不敏感，且无法区分“效应修饰因子分布差异”与“效应本身差异”。

2. 如何检验条件可调和性（而非仅仅边际可调和性）？
   当前主流方法：运输方法（将条件效应运输后比较边际效应）。
   已知瓶颈：功效低，因为将高维条件效应函数压缩为一维比较。

3. 如何处理未测量的效应修饰因子？
   当前主流方法：近端因果推断（使用代理变量）。
   已知瓶颈：非参数方法有限样本表现差；参数方法依赖模型假设。

4. 如何提供支持可调和性的证据（而非仅仅“未能拒绝”）？
   当前主流方法：标准原假设显著性检验（NHST）。
   已知瓶颈：未能拒绝原假设不等于接受原假设。

⚠️ 作者的Framing

• 作者把缺口frame成什么：作者将本文定位为“显然的下一步”——在Virkud et al. [37] 仅考虑测量协变量且功效低的基础上，引入近端方法处理未测量效应修饰因子，并开发更有效的条件可调和性检验。同时，在Su et al. [32] 仅关注估计的基础上，将问题转向检验。
• 哪些竞争路线被他淡化或回避了：
• 敏感性分析（Sensitivity Analysis）：作者在讨论中仅用一句话提及（引用VanderWeele & Ding [36] 的E-value），但未将其作为主要竞争路线。敏感性分析可以避免代理变量假设，直接量化未测量效应修饰因子需要多强才能解释冲突。
• 非参数近端检验：作者明确说“非参数桥函数估计有限样本表现差”，因此选择参数模型。但未讨论半参数或高维近端方法（如使用机器学习估计桥函数）的可能性。
• 什么明显该被引/该存在、却没出现在intro里？
• 关于“效应修饰因子”与“基线风险”在非可加尺度上的不可折叠性（non-collapsibility）：作者在附录A中详细讨论了这一点（引用Huitfeldt et al. [14]），但在引言中未提及。这是一个重要的概念性张力——在乘法尺度上，即使条件风险比相同，边际风险比也可能因基线风险差异而不同。
• 关于“试验参与效应”（trial engagement effects）：作者在附录C.1中提及（引用Ung et al. [34]），但在引言中未展开。这可能是调和失败的一个重要来源（试验方案差异本身导致效应修饰）。

张力

• 未见明显对立引用。所有被引工作基本是互补的：Dahabreh et al. 处理测量到的协变量，Su et al. 和 Liu et al. 引入未测量变量，Virkud et al. 首次尝试检验。本文是这些线索的汇合。
• 一个潜在张力：在乘法尺度上，作者指出“即使条件风险比相同，边际风险比也可能因基线风险差异而不同”（附录A）。这意味着，在乘法尺度上，“条件可调和性”与“边际可调和性”之间的关系比加法尺度更复杂——条件可调和性不再必然蕴含边际可调和性（因为运输边际效应需要额外的基线风险不变性假设）。这一点在引言中未被强调。

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二、最核心、最简单的例子 / 数学问题

第一步：符号、模型、可观测数据交代清楚

符号： - \(Y\)：结局变量（连续或二值）。 - \(A \in \{0, 1\}\)：处理分配指示变量。 - \(X\)：测量到的基线协变量（向量）。 - \(U\)：未测量的基线协变量（标量，假设为效应修饰因子）。 - \(S \in \{0, 1\}\)：试验指示变量（\(S=0\) = 试验0，\(S=1\) = 试验1）。 - \((Z, W)\)：一对代理变量（proxy variables）。\(Z\) = 重加权代理（reweighting proxy），\(W\) = 调整代理（adjustment proxy）。 - \(Y(a)\)：潜在结局（potential outcome），若处理\(A=a\)。 - \(\mu_a(s, x, u) = \mathbb{E}[Y(a) \mid S=s, X=x, U=u]\)：条件潜在结局均值。 - CATE（条件平均处理效应）：\(\mu_1(s, x, u) - \mu_0(s, x, u)\)。 - CRR（条件风险比）：\(\mu_1(s, x, u) / \mu_0(s, x, u)\)。

模型（以加法尺度为例，即本文Section 3.1的核心设定）： - 结构模型（Assumption 3）： - 对\(s \in \{0, 1\}\)：

\[\mathbb{E}[Y \mid A, U, X, Z, S=s] = \beta_{0,s} + \beta_{a,s}A + \beta_{au,s}AU + \beta_{u,s}U + \beta_{ax,s}AX + \beta_{x,s}X\]

\[\mathbb{E}[W \mid A, U, X, Z, S=s] = \alpha_0 + \alpha_u U + \alpha_x X\]

- 关键：\(Y\)的条件均值不依赖\(Z\)（给定\(A, U, X, S\)）；\(W\)的条件均值不依赖\(A, Z, S\)（给定\(X, U\)）；\(\alpha_u \neq 0\)（\(W\)与\(U\)相关）。 - 因果假设（Assumption 1）：一致性、条件可交换性（\(A\)在给定\(X, S\)下随机化）、处理正性、试验参与正性。 - 代理结构假设（Assumption 2）：\((Z, W, U) \perp\!\!\!\perp A \mid (X, S)\)；\(Z \perp\!\!\!\perp W \mid (X, U, S)\)；\(Z \perp\!\!\!\perp Y \mid (A, X, U, S)\)；\(W \perp\!\!\!\perp S \mid (X, U)\)。

可观测数据： - 研究者实际能观测到的是：\((Y_i, A_i, X_i, Z_i, W_i, S_i)\)，\(i=1,\dots,n\)。 - 不可观测的是：\(U_i\)（未测量的效应修饰因子）。 - 想要但观测不到的是：\(\mu_a(s, x, u)\) 本身（因为\(U\)未观测），以及跨试验的条件效应比较。

第二步：最小内核

最简特例：假设\(X\)为空（无测量到的协变量），且\(U\)是唯一的效应修饰因子。此时，加法尺度上的条件可调和性原假设（Equation 1）退化为：

\[H_0: \beta_{a,0} + \beta_{au,0}u = \beta_{a,1} + \beta_{au,1}u \quad \text{对所有 } u \text{ 成立}\]

这等价于：

\[\beta_{a,0} = \beta_{a,1} \quad \text{且} \quad \beta_{au,0} = \beta_{au,1}\]

核心思路：由于\(U\)未观测，不能直接检验上述等式。但利用代理变量\((Z, W)\)，可以推导出可观测数据下的条件均值表达式（Result 1）：

\[\mathbb{E}[Y \mid A, Z, S=s] = \beta^*_{0,s} + \beta^*_{a,s}A + \beta^*_{u,s} h_s(A, Z) + \beta^*_{au,s} A h_s(A, Z)\]

其中\(h_s(A, Z) = \mathbb{E}[W \mid A, Z, S=s]\)，且\(\beta^*\)系数是原始\(\beta\)和\(\alpha\)的变换（见Result 1）。关键结论是：在可观测数据下，条件可调和性等价于检验：

\[\beta^*_{a,0} = \beta^*_{a,1} \quad \text{且} \quad \beta^*_{au,0} = \beta^*_{au,1}\]

为什么这构成了最小内核：本文的全部技术贡献可以归结为——在参数结构模型下，将“未观测\(U\)上的条件效应相等性”转化为“可观测数据回归系数的相等性”。这个转化依赖于两个步骤：(1) 用\(W\)的回归预测值\(h_s(A, Z)\)替代\(U\)；(2) 证明原始\(\beta\)的相等性等价于变换后\(\beta^*\)的相等性。整个证明路线（Result 1的推导）本质上就是线性代数——从两个线性方程中消去\(U\)。

在这个特例下，检验程序退化为： 1. 对每个试验\(s\)，用\(W\)对\((A, Z)\)做线性回归，得到预测值\(\hat{h}_s(A, Z)\)。 2. 合并两个试验的数据，用\(Y\)对\((A, S, \hat{h}_S, A\hat{h}_S)\)做线性回归，并包含\(S\)与所有其他项的交互。 3. 用Wald检验检验\(S\)与\(A\)的交互项系数、以及\(S\)与\(A\hat{h}_S\)的交互项系数是否同时为零。

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三、这篇论文做了什么

三句话

1. 研究了什么问题：在存在未测量效应修饰因子的情况下，如何定义并检验两个冲突RCT在条件层面和边际层面上的可调和性（加法尺度和乘法尺度）。
2. 核心工具/方法：近端因果推断（利用代理变量\((Z, W)\)消除未测量\(U\)的影响）+ 参数结构模型（线性/对数线性）+ 两阶段回归系数检验 + 等价性检验（TOST）+ 调和比例（reconciliation proportion）。
3. 主要结论：提出了一个完整的统计框架，包括条件可调和性的NHST（比运输方法更有效）、边际可调和性的NHST、边际可调和性的等价性检验（可提供支持证据）、以及量化调和程度的调和比例。在Meis和PROLONG试验的实证分析中，所选代理变量（宫颈长度的代理）提供的证据有限，不足以在边际上调和两个试验。

关键设定与假设

• 完整设定：在第二节最小记号的基础上，补全如下：
• \(X\)可以是多维的（在实证中包括年龄、种族、孕前BMI等10个协变量）。
• 代理变量\((Z, W)\)的选择：在实证中，\(W\) = 既往早产次数，\(Z\) = 既往早产时的孕周（分析1）；或\(W\) = 既往早产时的孕周，\(Z\) = 孕前BMI（分析2）。
• 乘法尺度（Section 3.2 & Appendix A）：\(\log \mathbb{E}[Y \mid \cdot]\) 为对数线性模型，且\(U\)的误差项\(\epsilon\)的矩母函数存在。
• 关键假设：
• Assumption 1（因果假设）：标准。条件可交换性在RCT中由设计保证。
• Assumption 2（代理结构）：这是近端方法的核心。它要求\(Z\)和\(W\)是\(U\)的“好”代理——\(Z\)与\(Y\)无直接因果（仅通过\(U\)），\(W\)与\(S\)无直接关联（仅通过\(U\)），且\(Z\)与\(W\)在给定\((X, U)\)下独立。相比已有文献：与Su et al. [32] 的非参数设定一致，但本文在参数模型下使用。
• Assumption 3（加法结构模型）：\(Y\)的条件均值在\(U\)和\(X\)上是线性的，且处理效应在\(U\)和\(X\)上是线性的。相比已有文献：比Liu et al. [16] 更一般（允许\(X\)与\(A\)的交互），但仍然是参数假设。
• Assumption 4（乘法结构模型）：类似，但\(Y\)用对数链接。
• 额外假设（乘法尺度）：\(\beta_{u,0} = \beta_{u,1}\)（\(U\)对基线风险的影响跨试验不变），用于识别运输后的边际效应（Result 4）。这是乘法尺度独有的、更强的假设。

主要结果

理论结果： 1. Result 1（加法尺度，可观测数据下的条件均值）：在Assumption 3下，\(\mathbb{E}[Y \mid A, X, Z, S=s]\)可以表示为\((\beta^*_{0,s}, \beta^*_{a,s}, \beta^*_{ax,s}, \beta^*_{u,s}, \beta^*_{x,s}, \beta^*_{au,s})\)和\(h_s(A, X, Z) = \mathbb{E}[W \mid A, X, Z, S=s]\)的函数。直觉：用\(W\)的回归预测值替代\(U\)，消去未观测变量。必要条件：\(\alpha_u \neq 0\)（\(W\)与\(U\)相关）。 2. Result 2（加法尺度，边际可调和性的识别）：运输后的ATE和观测的ATE都可以表示为\(\beta^*\)系数和\(\mathbb{E}[W \mid S=s]\)、\(\mathbb{E}[X \mid S=s]\)的函数。直觉：边际化\(U\)时，\(\mathbb{E}[U \mid S=s]\)被\(\mathbb{E}[W \mid S=s]\)替代。 3. Result 3（乘法尺度，可观测数据下的条件均值）：类似Result 1，但\(\beta^*_{a,s}\)依赖于\(\beta_{u,s}\)（通过矩母函数），因此条件可调和性（CRR相等）不蕴含\(\beta^*_{a,0} = \beta^*_{a,1}\)——只蕴含\(\beta^*_{ax,0} = \beta^*_{ax,1}\)和\(\beta^*_{au,0} = \beta^*_{au,1}\)。这是关键区别：在乘法尺度上，系数检验只能检验部分系数。 4. Result 4（乘法尺度，边际可调和性的识别）：需要额外假设\(\beta_{u,0} = \beta_{u,1}\)。

方法结果： - 条件可调和性的NHST：两阶段回归 + Wald检验（加法尺度：检验3个交互项；乘法尺度：检验2个交互项）。 - 边际可调和性的NHST：运输方法（比较运输后的ATE/RR与观测的ATE/RR）。 - 等价性检验：TOST框架，预设等价界\(\delta_s\)。提出LEAD（最小等价允许差异）和调和比例\(RP_{s,ATE}\)、\(RP_{s,RR}\)。

模拟结果（Appendix C.5）： - 在\(n=1000\)到\(4000\)的样本量下，所有方法控制了Type I error（接近名义水平0.05）。 - 在备择假设下，系数检验方法的功效始终高于运输方法，但低于有\(U\)的Oracle方法。这验证了作者关于“系数检验更有效”的论断。

证明路线与技术技巧

整体路线（以加法尺度Result 1为例）： 1. 写出结构模型：\(\mathbb{E}[Y \mid A, U, X, Z, S=s]\)和\(\mathbb{E}[W \mid A, U, X, Z, S=s]\)。 2. 对\(U\)取条件期望：得到\(\mathbb{E}[Y \mid A, X, Z, S=s]\)和\(\mathbb{E}[W \mid A, X, Z, S=s]\)，两者都包含\(\mathbb{E}[U \mid A, X, Z, S=s]\)。 3. 消去\(U\)：从\(\mathbb{E}[W \mid \cdot]\)的方程中解出\(\mathbb{E}[U \mid \cdot]\)，代入\(\mathbb{E}[Y \mid \cdot]\)的方程。 4. 整理系数：得到\(\beta^*\)系数与\(h_s(A, X, Z) = \mathbb{E}[W \mid A, X, Z, S=s]\)的线性组合。

关键跳跃点： - 跳跃1：从“原始\(\beta\)相等”到“\(\beta^*\)相等”的等价性证明。这依赖于\(\beta^*\)与\(\beta\)之间的线性变换是可逆的（因为\(\alpha_u \neq 0\)）。难点：在乘法尺度上，由于矩母函数的出现，这个等价性不再完全成立（\(\beta^*_{a,s}\)依赖于\(\beta_{u,s}\)）。 - 跳跃2：两阶段回归中第一阶段模型误设的稳健性（Appendix C.3, Result 5）。难点：证明即使\(h_s(A, X, Z)\)被错误指定，只要\(A\)是边际随机化的且\((U, Z, W, X)\)是基线协变量，第二阶段对\(\beta^*\)的估计仍然一致。技巧：类似于工具变量中两阶段最小二乘对第一阶段误设的稳健性——利用\(A\)的随机化使\(A\)与第一阶段残差不相关。

技术技巧点名： - 两阶段回归（Two-stage regression）：第一阶段估计\(h_s\)，第二阶段用估计值替代真实值。这是参数近端方法的标准技巧（Liu et al. [16]）。 - Wald检验：用于联合检验多个系数为零。 - TOST（Two One-Sided Tests）：等价性检验的标准框架。 - 非参数Bootstrap：用于估计标准误和置信区间（在实证和模拟中均使用）。 - M-估计的渐近方差（Appendix B.5）：推导了两阶段估计量的渐近方差，使用标准的估计方程理论（Van der Vaart [35]）。技巧：将两阶段估计视为联合M-估计，计算分块Jacobian矩阵\(A\)和方差矩阵\(B\)。

真实例子与应用

• 数据：Meis试验（\(n=443\)）和PROLONG试验（\(n=1676\)），关于17-α-羟孕酮己酸酯（17OHP-C）预防早产复发。结局：分娩时的孕周（连续，加法尺度）或37周前分娩（二值，乘法尺度）。
• 如何应用：
• 选择代理变量：\(W\) = 既往早产次数，\(Z\) = 既往早产时的孕周（分析1）；或\(W\) = 既往早产时的孕周，\(Z\) = 孕前BMI（分析2）。\(X\) = 其他测量到的基线协变量。
• 运行两阶段回归：第一阶段\(W \sim (X + Z + XZ) \times S\)；第二阶段\(Y \sim (A, X, \hat{h}_S, A\hat{h}_S) \times S\)。
• 计算Wald检验（条件可调和性）和运输方法（边际可调和性）。
• 计算等价性检验和调和比例（边际可调和性）。
• 结果：
• 分析1：所有NHST均不显著（条件可调和性p=0.207；边际可调和性p>0.8）。等价性检验也不显著（LEAD约2周）。调和比例较高（81-92%）但置信区间极宽。
• 分析2：系数检验显著（p=0.022），拒绝条件可调和性；但运输方法不显著。等价性检验不显著（LEAD约1.7-2.9周）。调和比例在PROLONG方向中等（67%），但在Meis方向为负（-51%）。
• 这个例子想说明什么：
• 分析1 vs 分析2的对比展示了系数检验比运输方法更敏感——在分析2中，系数检验检测到了条件效应的差异，而运输方法没有。
• 代理变量的选择至关重要：分析1的代理（既往早产次数、既往早产孕周）可能较弱（第二阶段系数不显著），而分析2的代理（既往早产孕周、孕前BMI）虽然也弱，但系数检验仍显著。
• 等价性检验和调和比例提供了更丰富的量化信息：即使NHST不显著，调和比例可以显示“部分调和”的程度（尽管置信区间很宽）。

🔎 结论是否比证明窄

• 是。作者在引言和讨论中声称“系数检验比运输方法更有效”，但这个论断只在加法尺度上被严格证明（通过模拟和理论论证——系数检验检验的是全部相关参数，而运输方法只检验一个线性组合）。在乘法尺度上，作者自己指出（Appendix A）：“系数检验对\(\beta^*_{a,0} = \beta^*_{a,1}\)没有检验力”，因为条件可调和性（CRR相等）不蕴含\(\beta^*_{a,0} = \beta^*_{a,1}\)。因此，在乘法尺度上，系数检验并不比运输方法“更有效”——它们检验的是不同的参数集。
• 另一个窄化：等价性检验只针对边际可调和性，不针对条件可调和性。作者在讨论中明确承认：“我们无法在提出的假设下开发提供条件可调和性证据的程序”（Section 6）。这意味着，本文的等价性框架不能用于支持“个体层面的效应相同”这一更强的论断。

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四、开放问题

1. 半参数/非参数扩展（扎根于Section 6：“Developing semiparametric or nonparametric extensions of the proposed framework for both NHST and equivalence testing remains an important direction for future work.”）
   要证什么：在放松参数结构模型假设的情况下，如何检验条件可调和性？是否可以利用高效影响函数（EIF）或双稳健估计来构建对模型误设更稳健的检验？

2. 弱代理变量的处理（扎根于Section 6：“Extending the proposed framework to accommodate weak proxies would be of interest.”）
   要估什么：当\(\alpha_u\)很小（\(W\)与\(U\)弱相关）时，两阶段估计的方差会很大。能否开发出对弱代理更稳健的程序（如使用多个代理、或正则化方法）？

3. 条件可调和性的等价性检验（扎根于Section 6：“Investigating stronger but interpretable assumptions under which equivalence tests can be formulated directly for latent conditional causal effects is therefore an important avenue for future research.”）
   要证什么：能否在合理的假设下，构建一个等价性检验，使得拒绝原假设能提供“条件效应函数足够接近”的证据？这需要定义条件效应函数之间的距离度量，并处理函数空间的复杂性。

4. 多个试验的调和（扎根于Section 6：“Extending the reconciliation framework to incorporate … settings with more than two trials would further broaden its relevance.”）
   要估什么：当有\(K>2\)个冲突试验时，如何定义和检验“全局可调和性”？是否所有试验的条件效应都相同？还是只需要存在一个子集是可调和的？

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