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Regression-based approach for natural direct and indirect relative risk in case of multiple mediators

作者: Monia Lupparelli, Arianna Nuti, Giovanni Maria Marchetti, Alessandra Mattei
主题: 因果推断
相关性: 8/10
链接: https://arxiv.org/abs/2608.02167

一、领域脉络与小综述

这个方向是什么

这个子方向是因果中介分析（causal mediation analysis），其根本的科学问题是：在给定一个处理（treatment）和一个结局（outcome）的情况下，如何将处理的总效应分解为通过一个或多个中介变量（mediators）传导的间接效应（indirect effect）和绕过所有中介变量的直接效应（direct effect）。当前该方向在方法上已相当成熟，但针对二元结局（binary outcome）、多个中介变量（multiple mediators） 以及相对风险（relative risk）尺度的联合处理，仍存在方法学缺口。本文正是填补这一缺口的尝试。

发展脉络

  • 奠基工作：Robins & Greenland (1992) 和 Pearl (2001) 建立了基于反事实（counterfactual）的因果中介分析框架，定义了自然直接效应（natural direct effect）和自然间接效应（natural indirect effect），并给出了识别条件——即所谓的“mediation formula”。Pearl (2001) 的 mediation formula 是后续所有工作的基石。
  • 主要进展（单中介）：Imai et al. (2010) 将序列可忽略性（sequential ignorability）假设系统化，并提出了基于线性结构方程模型（LSEM）和非参数估计的策略，同时开发了敏感性分析方法。VanderWeele & Vansteelandt (2010) 专门处理了二元结局下的比值比（odds ratio）尺度，但指出比值比是非可压缩的（non-collapsible），导致效应分解不直观。Tchetgen & Shpitser (2012) 则从半参数理论出发，给出了自然直接和间接效应的效率界（efficiency bound）和双稳健（doubly robust）估计量，这是理论上的重要推进。
  • 当前 frontier（多中介）：当存在多个中介变量时，问题急剧复杂化。VanderWeele & Vansteelandt (2014) 提出了基于回归和加权的两种方法，允许处理-中介交互和部分中介-中介交互，但未给出交互项存在时的闭式表达式。Daniel et al. (2015) 和 Albert & Nelson (2011) 则转向路径特定效应（path-specific effects），这需要指定中介变量间的因果顺序（DAG），假设很强。Vansteelandt & Daniel (2017) 提出了干预效应（interventional effects），可在更弱的假设下识别，但代价是效应不再精确分解总效应。Wang et al. (2013) 和 Nguyen et al. (2016) 则聚焦于“联合中介效应”（joint mediated effect），即把多个中介视为一个整体，不区分具体路径——这正是本文所归属的线索。
  • 本文的位置：本文在“联合中介效应”这条线索上，针对二元结局，首次在相对风险尺度下，为连续、二元和混合中介变量提供了一个统一的、基于回归的闭式表达式框架，并明确处理了中介-中介交互项。它填补了 VanderWeele & Vansteelandt (2014) 中“交互项存在时无闭式表达式”的缺口，同时避免了比值比尺度的非可压缩性问题。

子线索聚类

  1. 路径特定效应（Path-specific effects）：需要指定中介变量间的因果顺序（DAG），估计通过特定路径的效应。代表工作：Avin et al. (2005), Albert & Nelson (2011), Daniel et al. (2015)。假设强，但能回答更精细的机制问题。
  2. 干预效应（Interventional effects）：不要求指定中介顺序，在更弱的假设下识别，但效应不精确分解总效应。代表工作：Vansteelandt & Daniel (2017), Loh et al. (2022)。适用于中介顺序未知或无关的场景。
  3. 联合中介效应（Joint mediated effect）：将多个中介视为一个整体，估计其联合间接效应，不区分单个中介或路径。代表工作：Wang et al. (2013), VanderWeele & Vansteelandt (2014), Nguyen et al. (2016)。本文属于此线索。
  4. 半参数与双稳健方法：追求在更弱模型假设下的高效和稳健估计。代表工作：Tchetgen & Shpitser (2012)。本文是纯参数方法，未涉足此线索。

这个方向在追问的核心问题

  1. 识别假设：在多中介设定下，序列可忽略性是否足够？是否需要额外的关于中介间关系的假设（如无因果顺序、无暴露诱导的中介-结局混杂）？
  2. 效应尺度：对于二元结局，应使用风险差（risk difference）、比值比还是相对风险？相对风险是可压缩的，但估计时面临参数空间约束（概率必须在[0,1]内）。
  3. 交互作用：如何处理处理-中介和中介-中介交互？交互项的存在使得积分（mediation formula）变得复杂，闭式表达式往往难以获得。
  4. 计算与推断：对于二元中介，联合分布建模涉及复杂的参数空间约束，如何实现稳定且高效的极大似然估计？

⚠️ 作者的 framing

  • 作者的缺口 frame：作者将缺口 frame 为“在相对风险尺度下，为多中介（连续、二元、混合）提供一个统一的、包含交互项的闭式表达式框架”。他们声称这是“首次”（first）提供此类统一公式，并特别强调填补了 VanderWeele & Vansteelandt (2014) 中“交互项存在时无闭式表达式”的空白。
  • 被淡化或回避的竞争路线：
    • 半参数/双稳健方法：作者完全采用了参数回归模型，没有讨论或比较 Tchetgen & Shpitser (2012) 的半参数框架。这意味着他们的方法对模型误设敏感，且未追求效率最优。
    • 干预效应：作者明确选择了“联合中介效应”路线，但未深入讨论为何不采用 Vansteelandt & Daniel (2017) 的干预效应——后者假设更弱。作者的理由是“不试图将间接效应归因于单个中介或因果路径”，这更像是一种科学问题选择，而非技术优势。
    • 敏感性分析：Imai et al. (2010) 和 Imai & Yamamoto (2013) 都强调了敏感性分析的重要性，但本文完全没有涉及。这是一个明显的缺口。
  • 什么明显该被引/该存在、却没出现在 intro 里？
    • 高维中介：Loh et al. (2022) 处理了高维中介，但本文未引用。这可能是因为本文方法本质上是参数化的，难以扩展到高维。
    • 计算效率：本文未讨论其方法的计算复杂度，也未与任何现有方法（如基于重抽样或数值积分的方法）进行计算时间比较。对于有统计-计算权衡兴趣的研究者，这是一个值得查证的点。

张力

未见明显对立引用。所有被引工作基本在互补的假设和设定下推进，没有出现同一问题下结论相反的情况。

二、最核心、最简单的例子 / 数学问题

第一步：符号、模型、可观测数据交代清楚

  • 符号：
    • \(W \in \{0, 1\}\)：二元处理变量（treatment）。
    • \(Y \in \{0, 1\}\)：二元结局变量（outcome）。
    • \(M = (M_1, \dots, M_K)'\)：\(K\) 维中介变量向量（mediators），可以是连续、二元或混合。
    • \(X \in \mathbb{R}^p\)：\(p\) 维协变量向量（covariates）。
    • \(Y(w)\)：处理 \(W=w\) 时的潜在结局（potential outcome）。
    • \(M(w) = (M_1(w), \dots, M_K(w))'\)：处理 \(W=w\) 时的潜在中介向量。
    • \(Y(w, m)\)：处理设为 \(w\)、中介设为 \(m\) 时的潜在结局。
    • \(Y(w, M(w^*))\)：处理设为 \(w\)、中介设为它们在处理 \(w^*\) 下取值时的潜在结局。这是定义自然直接和间接效应的关键反事实量。
    • \(M^{obs}, Y^{obs}\)：观测到的中介和结局。
  • 模型：数据生成机制由以下两部分组成，且假设序列可忽略性（Sequential Ignorability）成立：
    1. 中介模型：给定 \(W\) 和 \(X\)，中介 \(M\) 的联合分布。对于连续中介，假设为多元正态；对于二元中介，假设为多元伯努利，通过 log-mean 回归建模。
    2. 结局模型：给定 \(W, M, X\)，结局 \(Y\) 的条件分布，假设为 log-link 的伯努利回归：\(\mathbb{P}(Y=1 | W, M, X) = \exp(\alpha_0 + \alpha_W W + \alpha_M' M + \alpha_X' X)\)。
  • 可观测数据：研究者实际能观测到的是独立同分布样本 \(\{ (Y_i^{obs}, W_i, M_i^{obs}, X_i) \}_{i=1}^n\)。
  • 想要但观测不到的量：反事实量 \(Y(w, M(w^*))\)，其中 \(w \neq w^*\) 或 \(w^*\) 不等于观测到的处理。例如，\(Y(1, M(0))\) 表示“处理被设为1，但中介被设为它在处理为0时的值”——这在现实中永远无法同时观测到。

第二步：最小内核——单个二元中介变量

为了看清核心思路，我们剥去所有多中介的复杂性，考虑最简单的特例：\(K=1\)，且中介 \(M\) 是二元的（\(M \in \{0, 1\}\)）。同时，我们暂时忽略协变量 \(X\)（或将其视为已条件化），并假设无处理-中介交互。

模型设定： - 中介模型（log-link 伯努利回归）：

\[\log \mathbb{P}(M^{obs}=1 | W) = \beta_0 + \beta_W W\]
其中 \(\beta_W = \log \text{RR}_{M|W}\)，即处理对中介的相对风险。 - 结局模型（log-link 伯努利回归）：
\[\log \mathbb{P}(Y^{obs}=1 | W, M^{obs}) = \alpha_0 + \alpha_W W + \alpha_M M^{obs}\]
其中 \(\alpha_W = \log \text{RR}_{Y|W, M}\)（给定中介下处理对结局的相对风险），\(\alpha_M = \log \text{RR}_{Y|M, W}\)（给定处理下中介对结局的相对风险）。

核心命题：在序列可忽略性假设下，自然直接相对风险 \(\text{RR}^{dir}\) 和自然间接相对风险 \(\text{RR}^{ind}\) 可以表示为上述回归参数的闭式函数。

推导（核心思路）： 1. 写出反事实概率：根据 mediation formula (1)，

\[\mathbb{P}(Y(1, M(0))=1) = \sum_{m \in \{0,1\}} \mathbb{P}(Y^{obs}=1 | W=1, M^{obs}=m) \cdot \mathbb{P}(M^{obs}=m | W=0)\]
这个公式的关键在于：它将一个不可观测的反事实概率，表达为两个可观测的条件概率的加权和。权重是 \(M\) 在 \(W=0\) 下的分布，而条件结局概率是在 \(W=1\) 下计算的。

  1. 代入模型：
  2. \(\mathbb{P}(Y^{obs}=1 | W=1, M^{obs}=m) = \exp(\alpha_0 + \alpha_W + \alpha_M m)\)

  3. \(\mathbb{P}(M^{obs}=1 | W=0) = \exp(\beta_0)\)，\(\mathbb{P}(M^{obs}=0 | W=0) = 1 - \exp(\beta_0)\)

  4. 计算直接效应：

    \[\text{RR}^{dir} = \frac{\mathbb{P}(Y(1, M(0))=1)}{\mathbb{P}(Y(0, M(0))=1)}\]
    分母 \(\mathbb{P}(Y(0, M(0))=1)\) 是观测到的 \(W=0\) 组的结局概率，即 \(\exp(\alpha_0)\)。代入分子表达式并化简，神奇地得到：
    \[\text{RR}^{dir} = \exp(\alpha_W)\]
    这意味着，在无交互的 log-link 模型下，自然直接相对风险恰好等于结局模型中处理变量的条件相对风险 \(\exp(\alpha_W)\)。这是一个非常简洁的结果。

  5. 计算间接效应：

    \[\text{RR}^{ind} = \frac{\mathbb{P}(Y(1, M(1))=1)}{\mathbb{P}(Y(1, M(0))=1)}\]
    分子是观测到的 \(W=1\) 组的结局概率，即 \(\exp(\alpha_0 + \alpha_W)\)。分母是上一步计算过的 \(\mathbb{P}(Y(1, M(0))=1)\)。代入并化简得：
    \[\text{RR}^{ind} = \frac{1 - \exp(\beta_0 + \beta_W) + \exp(\beta_0 + \beta_W) \exp(\alpha_M)}{1 - \exp(\beta_0) + \exp(\beta_0) \exp(\alpha_M)}\]
    这个表达式是处理对中介的效应（\(\beta_W\)）和中介对结局的效应（\(\alpha_M\)）的函数，完美体现了“间接效应 = 处理→中介→结局”这条路径的强度。

这个最小内核告诉我们什么？ - 整篇论文的核心数学操作就是在 mediation formula 下，将反事实概率表达为可观测回归模型参数的函数。 - 对于多中介，只是将这个求和/积分从一维推广到多维，并处理更复杂的联合分布（如多元正态、多元伯努利）。 - 闭式表达式的存在依赖于log-link（将乘积转化为和）和正态/伯努利分布（矩生成函数有闭式形式）。这是本文方法论的基石。

三、这篇论文做了什么

三句话

  1. 研究了什么问题：在因果中介分析中，针对二元处理和二元结局，定义了相对风险尺度下的自然直接效应、联合自然间接效应和总效应，并研究其在多个连续、二元或混合中介变量下的识别与估计。
  2. 核心工具/方法：提出了一个统一的、基于递归回归（recursive regression）的框架，该框架结合了结局的 log-link 伯努利回归模型和中介的联合分布模型（多元 log-mean 回归用于二元中介，多元线性回归用于连续中介，条件高斯模型用于混合中介），并利用 mediation formula 推导出因果效应的闭式表达式。
  3. 主要结论：在序列可忽略性假设和模型正确设定下，自然直接和间接相对风险可以表示为回归参数的闭式函数，从而可以通过极大似然估计和 Delta 方法进行推断。该方法通过两个实证应用（NHANES 和 IPOS 数据）进行了展示。

关键设定与假设

  • 核心假设：
    • SUTVA（稳定单位处理值假设）：包括“无干扰”和“处理版本唯一”。本文特别引用了 Kim et al. (2019) 的增强版 SUTVA，要求结局不依赖于其他单位的处理或中介值。
    • Assumption 1 (处理可忽略性)：\(\{Y(w,m), M(w^*)\} \perp\!\!\!\perp W | X\)。即给定协变量 \(X\)，处理分配与所有潜在结果独立。在随机实验中自动满足。
    • Assumption 2 (中介可忽略性)：\(Y(w,m) \perp\!\!\!\perp M(w^*) | W=w^*, X\)。即给定处理 \(W\) 和协变量 \(X\)，中介变量与潜在结局独立。这是序列可忽略性的核心，也是最强的假设。
  • 模型假设：
    • 结局模型：\(\mathbb{P}(Y^{obs}=1 | W, M^{obs}, X) = \exp(\text{linear predictor})\)。这是 log-link 的伯努利回归，要求线性预测器为负（以确保概率在 [0,1] 内）。
    • 中介模型：对于连续中介，假设给定 \(W, X\) 后服从多元正态分布；对于二元中介，假设服从多元伯努利分布，其边际概率通过 log-mean 回归建模。
  • 相比已有文献的强化/放宽：
    • 强化：相比 VanderWeele & Vansteelandt (2014)，本文明确要求中介的联合分布模型被正确指定（对于二元中介，是完整的多元伯努利模型），而 VanderWeele & Vansteelandt (2014) 的回归方法在某些设定下可能更灵活。
    • 放宽：相比 Daniel et al. (2015) 的路径特定效应，本文不需要指定中介间的因果顺序（DAG）。相比 Vansteelandt & Daniel (2017) 的干预效应，本文的效应精确分解总效应。

主要结果

  • 定理（闭式表达式）：论文在 Section 4 和 5 中，针对单中介（二元/连续）和多中介（二元/连续/混合）的各种组合，推导出了 \(\text{RR}^{dir}\) 和 \(\text{RR}^{ind}\) 的闭式表达式。这些表达式是论文的核心贡献。
    • 单二元中介：\(\text{RR}^{dir} = e^{\alpha_W}\)，\(\text{RR}^{ind}\) 是 \(\beta_W\) 和 \(\alpha_M\) 的函数（见第二节最小内核）。
    • 单连续中介：\(\text{RR}^{dir} = e^{\alpha_W}\)，\(\text{RR}^{ind} = e^{\gamma_W \alpha_M}\)，其中 \(\gamma_W\) 是处理对连续中介的均值效应。这里间接效应与协变量无关。
    • 多连续中介（含交互）：\(\text{RR}^{ind} = e^{\alpha_M' \gamma_W} \cdot \frac{\exp(\frac{1}{2} \alpha_M' \Sigma_M(1) \alpha_M)}{\exp(\frac{1}{2} \alpha_M' \Sigma_M(0) \alpha_M)}\)。当存在中介-中介交互时，表达式涉及二次型的矩生成函数，结果依赖于处理组和对照组的协方差矩阵 \(\Sigma_M(w)\)。
    • 多二元中介：\(\text{RR}^{ind}\) 是加权平均的形式，权重由中介的联合分布决定，这自然引入了中介间的依赖结构。
  • 推断：论文开发了基于似然的推断程序。对于二元中介，由于 log-mean 回归的参数空间受复杂非线性约束，他们基于 Evans & Forcina (2013) 的算法实现了约束极大似然估计。标准误通过 Delta 方法或 Bootstrap 获得。
  • 实证结果：
    • NHANES 数据（连续中介）：身体活动对糖尿病风险的总效应 RR 约为 0.70。联合中介模型显示，直接效应 RR=0.76，间接效应 RR=0.93（通过血压和胆固醇）。单中介分析表明，间接效应主要由总胆固醇驱动。联合模型与独立模型结果几乎一致，说明中介间条件关联影响不大。
    • IPOS 数据（二元中介）：高焦虑依恋对 UPB 的总效应 RR 约为 1.67。联合中介模型显示，直接效应 RR=1.37，间接效应 RR=1.22（通过负面情绪和分手发起者身份）。单中介分析的间接效应更小，说明联合模型捕捉到了更完整的间接路径。

证明路线与技术技巧

  • 整体路线：
    1. 写出 mediation formula：将反事实概率 \(\mathbb{P}(Y(w, M(w^*))=1|X=x)\) 表达为对中介分布的条件期望。
    2. 代入参数模型：将结局的 log-link 模型和中介的分布模型代入公式。
    3. 计算积分/求和：利用正态分布的矩生成函数（对于连续中介）或直接求和（对于二元中介），得到闭式表达式。
    4. 相除得效应：根据定义，\(\text{RR}^{dir}\) 和 \(\text{RR}^{ind}\) 是这些反事实概率的比值，化简后得到最终形式。
  • 关键跳跃点：
    • 连续中介的交互项：当中介-中介交互项（如 \(M_1 M_2\)）出现在结局模型中时，mediation formula 中的积分变为 \(\mathbb{E}[\exp(\alpha_M' M + \frac{1}{2} M' B M) | W=w^*, X=x]\)。这是一个二次型指数的期望。作者利用多元正态分布的矩生成函数性质，将其转化为一个关于均值向量和协方差矩阵的闭式表达式（Scarowsky 1973）。这是本文的一个技术亮点。
    • 二元中介的约束估计：对于 \(K\) 个二元中介，其联合分布有 \(2^K\) 个概率参数，这些参数必须满足和为1且在[0,1]内的约束。log-mean 回归模型 \(\log \mu = S\beta\) 将约束转移到了参数空间 \(\beta\) 上，使得 \(\beta\) 的可行域非常复杂。作者通过 Möbius 逆变换将 log-mean 参数与无约束的 log-linear 参数 \(\theta\) 联系起来，并在 \(\theta\) 空间上进行优化，从而绕开了直接处理 \(\beta\) 约束的困难。
  • 技术技巧点名：
    • Möbius 逆变换：用于在二元中介的边际概率（\(\mu\)）和联合概率（\(\lambda\)）之间进行转换，是连接 log-mean 回归和 log-linear 模型的关键。
    • 矩生成函数：用于处理连续中介的线性或二次型指数期望，是得到闭式表达式的核心工具。
    • Delta 方法：用于从回归参数估计量的渐近方差推导出因果效应估计量的标准误。
    • 约束优化（Evans & Forcina 2013）：用于处理二元中介 log-mean 回归的参数空间约束。

真实例子与应用

论文包含两个真实数据例子，已在“主要结果”中详述。这两个例子分别展示了方法在连续中介（NHANES）和二元中介（IPOS）上的应用。它们的目的在于： 1. 验证理论：展示闭式表达式在实际数据中是可计算的。 2. 展示相对 baseline 的优势：通过比较联合模型、独立模型和单中介模型，说明联合模型能捕捉到更完整的间接效应，且对中介间依赖结构的误设可能不敏感（在本例中）。 3. 提供可复现的范例：论文提供了 R 代码仓库，便于其他研究者复现和应用。

🔎 结论是否比证明窄

  • 窄结论：论文的所有闭式表达式都是在参数模型正确设定的前提下严格证明的。作者在 Discussion 中明确提到了这一点，并指出“在模型误设下，估计可能是有偏的”。
  • 泛化声明：作者声称该方法“可以应用于观察性研究和随机试验”。这本身是合理的，但需要警惕：在观察性研究中，序列可忽略性假设（特别是 Assumption 2）极强且不可检验。论文没有提供任何关于违反该假设的敏感性分析，这是一个重要的局限性。
  • 未证明的 claim：作者在引言中说“The resulting natural direct and indirect relative risks provide a multiplicative decomposition of the total effect.” 这在模型设定下是严格成立的（因为 \(\text{RR}^{total} = \text{RR}^{dir} \times \text{RR}^{ind}\)），但这是由定义和模型结构保证的，并非一个需要证明的定理。

四、开放问题

  1. 半参数化与双稳健估计：本文是纯参数方法。能否将 Tchetgen & Shpitser (2012) 的半参数效率理论和双稳健估计推广到本文的设定（多中介、相对风险尺度）？这将放松对中介和结局模型正确设定的要求。扎根于：本文未引用或讨论 Tchetgen & Shpitser (2012) 的方法。
  2. 暴露诱导的中介-结局混杂：本文假设不存在暴露诱导的中介-结局混杂（即没有 \(L\) 变量同时受处理影响并混杂中介-结局关系）。当存在此类混杂时，自然直接和间接效应不可识别。VanderWeele et al. (2014) 提出了干预效应作为替代。能否将本文的框架与干预效应结合，或在本文的设定下开发敏感性分析？扎根于：本文引用了 VanderWeele et al. (2014) 但未处理此问题。
  3. 高维中介：本文的方法要求中介数量 \(K\) 较小（因为二元中介的联合分布有 \(2^K\) 个参数）。当 \(K\) 很大时，如何建模中介的联合分布并保持计算可行性？Loh et al. (2022) 的非参数方法是一个方向，但能否与本文的闭式表达式思路结合？扎根于：本文未引用 Loh et al. (2022)，且其方法本质上是低维的。
  4. 敏感性分析：序列可忽略性假设（Assumption 2）不可检验。本文完全没有提供任何敏感性分析工具。能否借鉴 Imai et al. (2010) 或 Imai & Yamamoto (2013) 的敏感性分析框架，为本文的估计量开发类似的工具？扎根于：本文引用了 Imai et al. (2010) 和 Imai & Yamamoto (2013)，但未将其敏感性分析方法纳入。

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