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Studying Competing Events with Federated Cumulative Incidence Curves

作者: Malcolm Risk (Serena), Shuang Yang (Serena), Jiang Bian (Serena), Yi Guo (Serena), Hyojung Jang (Serena), Jingchuan (Serena), Guo, Xu Shi, Lili Zhao
主题: 因果推断
相关性: 6/10
链接: https://arxiv.org/abs/2607.26287

一、领域脉络与小综述

这个方向是什么

本文研究的子方向是：在联邦学习（FL）框架下，对多中心电子健康记录（EHR）数据中的竞争风险事件进行非参数因果推断。具体来说，它要解决的根本问题是：如何在不共享患者级数据的前提下，构建协变量调整后的累积发生率曲线（CIF），并基于受限平均时间损失（RMTL）进行组间因果比较。该方向当前处于早期应用阶段——已有联邦半参数（Fine-Gray模型）和联邦伪观察方法，但非参数工具（CIF、RMTL）的联邦化是空白。

发展脉络（history）

奠基工作（1975-1999）： - Peterson (1975)：提出了竞争风险设定下CIF的非参数估计量（公式2的基础），奠定了非参数框架。 - Lin (1997)：给出了比较不同组别CIF的非参数检验统计量。 - Fine & Gray (1999)：提出了半参数子分布风险模型（Fine-Gray模型），将Cox回归推广到竞争风险，成为应用最广的回归方法。

主要进展（2005-2021）： - Xie & Liu (2005)：提出了逆概率加权Kaplan-Meier（IPW-KM）方法，将IPW引入生存分析，为协变量调整提供了非参数工具。 - Young et al. (2020)：用反事实框架严格定义了竞争风险设定下的经典统计量（CIF、RMTL），并给出了识别条件（交换性、正性、一致性）。本文引用它来论证加权估计量的因果识别。 - Conner & Trinquart (2021)：提出了IPW加权的RMTL估计量及其方差估计，并指出当比例风险假设不成立时，RMTL优于Fine-Gray模型。本文引用它作为RMTL的基准方法。

当前Frontier（2023-2025）： - Zhang et al. (2024)：提出了ODACoR，一个单次通信的联邦Fine-Gray模型，实现了联邦半参数竞争风险分析。这是本文最直接的竞争路线。 - Rahman & Purushotham (2023)：提出了基于伪观察的联邦机器学习方法，用于竞争风险预测，但需要共享局部风险表（存在隐私风险）。 - Risk et al. (2025)：开发了基于影响函数的联邦Kaplan-Meier方法，是本文作者的前期工作，为本文的CIF联邦化提供了核心工具（生存函数和风险函数的联邦估计）。

本文的位置：本文是上述脉络的自然延伸——它填补了“联邦非参数竞争风险分析”这一空白，将Risk et al. (2025)的联邦KM方法扩展到竞争风险设定，并利用影响函数实现了CIF和RMTL的联邦估计。

子线索聚类

这些被引文献大致落在3条子线索上：

  1. 非参数方法（CIF / RMTL）：Peterson (1975), Lin (1997), Xie & Liu (2005), Conner & Trinquart (2021), Austin & Fine (2025)。这一簇关注不依赖模型假设的CIF和RMTL估计，强调可视化与可解释性。本文属于此簇的联邦化。
  2. 半参数回归方法（Fine-Gray模型）：Fine & Gray (1999), Hinchliffe & Lambert (2013), Zhang et al. (2024)。这一簇关注回归系数（子分布风险比）的估计，依赖比例风险假设。本文将其作为对比路线，强调自己避免了该假设。
  3. 伪观察方法：Binder et al. (2014), Rahman & Purushotham (2023)。这一簇将CIF转化为连续伪观察值，从而允许使用灵活的回归/机器学习模型。本文指出其存在隐私风险（需共享局部风险表）。

这个方向在追问的核心问题

  1. 如何在联邦框架下实现非参数竞争风险分析？ 现有联邦方法（ODACoR、伪观察）都是半参数或参数化的，非参数工具（CIF、RMTL）的联邦化是空白。
  2. 如何在不共享患者级数据的前提下，进行协变量调整？ IPW需要倾向性得分模型，其联邦化已有方法（Luo & Song 2020, Duan et al. 2020），但如何与CIF的联邦估计结合是挑战。
  3. 如何在联邦框架下进行统计推断（方差估计）？ 非参数CIF的方差通常用bootstrap估计，这在联邦环境下通信成本过高。影响函数提供了一种替代方案。
  4. 如何平衡隐私保护与统计效率？ 伪观察方法需要共享局部风险表（可能泄露个体生存时间），本文通过共享样条参数来降低隐私风险。

已知瓶颈：联邦环境下，非参数CIF的方差估计难以处理权重估计的不确定性（通常导致方差高估）；比例风险假设在联邦环境下难以检验或放松。

⚠️ 作者的framing

作者把缺口frame成：“现有联邦竞争风险分析只覆盖了半参数和伪观察方法，非参数工具（CIF、RMTL）的联邦化是空白。我们的方法提供了有价值的替代方案：避免了比例风险假设、提供了直观的可视化、消除了伪观察方法的隐私风险。” 作者通过强调非参数方法的优势（无需比例风险假设、可视化、可解释性）和现有联邦方法的不足（半参数依赖假设、伪观察有隐私风险），将自己定位为“显然的下一步”。

被淡化或回避的竞争路线： - ODACoR (Zhang et al. 2024)：作者承认其存在，但仅指出它依赖比例风险假设。作者没有讨论ODACoR在效率上可能优于非参数方法（当比例风险假设近似成立时），也没有讨论如何将ODACoR与IPW结合进行因果推断。 - 伪观察方法 (Rahman & Purushotham 2023)：作者强调其隐私风险，但未讨论其灵活性优势（可结合任意机器学习模型），也未讨论是否可以通过差分隐私等技术缓解隐私风险。 - Meta-analysis：作者在模拟中将其作为baseline，但未在intro中讨论其作为替代方案的优缺点。

什么明显该被引 / 该存在、却没出现在intro里？ - 更高效的联邦因果推断方法：如联邦双重机器学习（Federated DML）、联邦目标最大似然估计（Federated TMLE）。这些方法在非竞争风险设定下已有工作，但本文未引用或讨论其在竞争风险下的扩展可能性。这是一个值得研究者去查的问题。 - 差分隐私与联邦学习的结合：本文通过共享样条参数来保护隐私，但未讨论更严格的差分隐私保证。相关文献（如Abadi et al. 2016, DP-SGD）未被引用。 - 竞争风险下的因果中介分析：本文的RMTL只能估计总效应，无法区分直接效应和间接效应。Young et al. (2020) 讨论了这一区分，但本文未引用相关的中介分析方法。

张力

未见明显对立引用。各被引工作之间在方法论上互补而非矛盾：非参数方法强调灵活性与可视化，半参数方法强调效率与回归系数，伪观察方法强调灵活性。本文的framing是“填补空白”而非“解决矛盾”。

二、最核心、最简单的例子 / 数学问题

第一步：把符号、模型、可观测数据交代清楚

符号： - 暴露：\(A_i \in \{0, 1\}\)，表示个体\(i\)是否接受治疗（1=有预先存在的自身免疫性疾病AID，0=无）。 - 事件类型：\(\Omega_i \in \{1, 2\}\)，表示个体\(i\)发生的事件类型（1=免疫相关不良事件irAE，2=死亡）。 - 事件时间：\(T_i\)，表示从治疗开始到事件发生的时间。 - 删失时间：\(C_i\)，表示个体\(i\)的失访时间。 - 观测数据：\(X_i = \min(T_i, C_i)\)（随访时间），\(\Delta_i = I(T_i < C_i) \Omega_i\)（事件状态：0=删失，1=irAE，2=死亡）。 - 协变量：\(Z_i\)，表示混杂变量（如年龄、性别、药物类型、合并症指数）。 - 反事实量：\(T_i^{A_i=a}\) 和 \(\Omega_i^{A_i=a}\)，表示如果个体\(i\)接受暴露水平\(a\)时的事件时间和事件类型。 - 目标量：反事实累积发生率函数 \(F_k^a(t) = P(T_i^{A_i=a} < t, \Omega_i^{A_i=a} = k)\)，表示在暴露水平\(a\)下，在时间\(t\)之前因原因\(k\)发生事件的概率。 - 生存函数：\(S^a(t) = P(T_i^{A_i=a} > t)\)，表示在暴露水平\(a\)下，在时间\(t\)之前未发生任何事件的概率。 - 风险函数：\(Y^a(t) = P(X_i^{A_i=a} > t)\)，表示在暴露水平\(a\)下，在时间\(t\)仍处于风险中的概率。 - 权重：\(\hat{w}_i = \frac{A_i}{\hat{p}_i} + \frac{1-A_i}{1-\hat{p}_i}\)，其中\(\hat{p}_i = P(A_i=1|Z_i)\)是估计的倾向性得分。 - 样本量：\(N\)（总样本量），\(N_s\)（站点\(s\)的样本量），\(K\)（站点数）。 - 时间点：\(t_j\)（唯一事件时间），\(t\)（感兴趣的时间点），\(\tau\)（RMTL的截断时间）。

模型： - 数据生成机制：观测数据 \((X_i, \Delta_i, A_i, Z_i)\) 来自一个潜在的反事实框架。对于每个个体，存在一对潜在结果 \((T_i^{A_i=1}, \Omega_i^{A_i=1})\) 和 \((T_i^{A_i=0}, \Omega_i^{A_i=0})\)，但只能观测到与真实暴露\(A_i\)对应的那一对。删失时间\(C_i\)假设独立于潜在结果和暴露（条件于协变量\(Z_i\)）。 - 识别假设（来自Young et al. 2020）： - 交换性：\(T_i^a \perp A_i | Z_i\)（给定协变量，暴露与潜在结果独立）。 - 正性：\(0 < P(A_i=1|Z_i) < 1\)（每个个体都有非零概率接受任一暴露）。 - 一致性：如果\(A_i=a\)，则\(T_i = T_i^a\)且\(\Omega_i = \Omega_i^a\)（观测结果等于潜在结果）。 - 估计模型：倾向性得分模型 \(g(P(A_i=1|Z_i)) = \alpha^T Z_i\)，其中\(g(\cdot)\)是logit链接函数。

可观测数据： - 研究者实际能观测到：\((X_i, \Delta_i, A_i, Z_i)\)，即每个个体的随访时间、事件状态（删失/irAE/死亡）、暴露状态和协变量。 - 想要但观测不到：反事实结果 \((T_i^{A_i=1-a}, \Omega_i^{A_i=1-a})\)（如果个体接受了与实际不同的暴露），以及潜在结果的全部分布。这些只能通过识别假设和IPW来估计。

第二步：讲最小内核

最简特例：假设没有协变量（\(Z_i\)为空），因此不需要IPW调整（\(\hat{w}_i=1\)）。只有两个站点（\(K=2\)），站点1有\(N_1\)个观测，站点2有\(N_2\)个观测。我们只关注一个暴露水平（比如\(A_i=1\)）和一个事件类型（比如\(k=1\)，irAE）。目标是联邦估计CIF \(F_1^1(t)\)。

在这个特例下，核心问题退化成：如何在不共享个体数据的前提下，利用站点1和站点2的数据，得到与合并数据估计相同的CIF？

核心思路： 1. 站点1：用自己的数据计算CIF估计 \(\hat{F}_1^1(t; D_1)\)（公式2），并将其表示为样条函数（连续、单调非减）。将样条参数传递给站点2。 2. 站点2：收到样条参数后，可以重构 \(\hat{F}_1^1(t; D_1)\)。然后，站点2用自己的数据 \(D_2\) 来更新这个估计。更新公式（公式8）的核心是：

\[\hat{F}_1^1(t)^{(r+1)} = \hat{F}_1^1(t)^{(r)} + \frac{N_1[\hat{F}_1^1(t; D_1) - \hat{F}_1^1(t)^{(r)}] + \sum_{i \in D_2} \psi(\hat{F}_1^1(t)^{(r)}; o_i)}{N_1 + N_2}\]
其中 \(\psi(\hat{F}_1^1(t); o_i)\) 是CIF的经验影响函数（公式3），它度量了观测\(o_i\)对CIF估计的影响。

为什么这个更新公式有效？ - 关键想法：合并数据的CIF估计 \(\hat{F}_1^1(t; D_1 \cup D_2)\) 满足得分方程 \(\sum_{i \in D_1} \psi(\hat{F}_1^1(t); o_i) + \sum_{i \in D_2} \psi(\hat{F}_1^1(t); o_i) = 0\)。站点2无法计算第一项（因为它没有\(D_1\)的数据），但可以用Von Mises展开来近似它：

\[\sum_{i \in D_1} \psi(\hat{F}_1^1(t); o_i) \approx N_1[\hat{F}_1^1(t; D_1) - \hat{F}_1^1(t)]\]
这个近似的直观含义是：站点1的CIF估计与真实CIF的差异，近似等于站点1数据的影响函数之和的均值。因此，站点2只需要知道 \(\hat{F}_1^1(t; D_1)\)（来自站点1的样条）和自己的数据，就可以构造一个近似的得分方程，并通过Newton法求解。

数学困难：这个近似的有效性依赖于影响函数的性质（均值为0，导数趋近于-1）。附录A的引理证明了 \(\frac{1}{N} \sum_{i=1}^N \frac{\partial \psi(\hat{F}_k^a(t); o_i)}{\partial \hat{F}_k^a(t)} \xrightarrow{p} -1\)，这保证了更新公式的分母 \(N_1 + N_2\) 是Newton法分母的渐近等价形式。

结论：在这个最简特例下，本文的核心想法是：用影响函数将历史数据的信息压缩成一个“差值”（当前估计与历史估计的差异），从而允许后续站点在不访问原始数据的情况下进行增量更新。这个想法直接推广到多个站点、多个暴露水平和多个事件类型。

三、这篇论文做了什么

三句话

  1. 研究了什么问题：在联邦学习框架下，如何在不共享患者级数据的前提下，对多中心EHR数据中的竞争风险事件进行非参数因果推断，具体包括构建协变量调整后的累积发生率曲线（CIF）和计算受限平均时间损失（RMTL）。
  2. 核心工具/方法：基于经验影响函数的增量更新算法，结合联邦倾向性得分模型（Luo & Song 2020, Duan et al. 2020）和联邦Kaplan-Meier方法（Risk et al. 2025），通过三轮顺序通信实现CIF和RMTL的联邦估计。
  3. 主要结论：模拟研究表明，所提方法在偏差和效率上与合并数据（金标准）几乎相同，而元分析（meta-analysis）效率远低。在OneFlorida+网络的10个站点、10,281名癌症患者中的应用显示，有预先存在非内分泌自身免疫性疾病的患者在ICI治疗后18个月内因内分泌irAE损失4.8个月的无事件生存时间，而无AID组为3.2个月。

关键设定与假设

在第二节最小记号的基础上，补全完整设定：

  • 数据分布：观测数据 \((X_i, \Delta_i, A_i, Z_i)\) 独立同分布（i.i.d.）于某个未知分布。
  • 删失机制：假设删失时间 \(C_i\) 独立于事件时间 \(T_i\) 和事件类型 \(\Omega_i\)，条件于协变量 \(Z_i\) 和暴露 \(A_i\)（条件独立删失）。这是一个标准假设，但本文未明确讨论其合理性。
  • 倾向性得分模型：假设倾向性得分模型 \(g(P(A_i=1|Z_i)) = \alpha^T Z_i\) 是正确设定的（即logit模型是真实的）。这是一个强假设，本文未讨论模型误设的稳健性。
  • 权重已知假设：在推导CIF的影响函数和方差估计时，将估计的权重 \(\hat{w}_i\) 视为已知。这是一个关键的技术假设，作者承认这会导致方差高估（over-conservative inference），并引用Austin (2016)和Chen et al. (2025)来支持这一做法。
  • 样条近似：CIF和生存函数在站点间传递时被表示为连续、单调非减的样条函数。这引入了近似误差，但作者通过模拟表明该误差可忽略。
  • 第一站点样本量：要求第一站点在每组中至少有10个患者处于风险中，以确保初始估计的稳定性。

相比已有文献的放宽或强化： - 放宽：相比Fine-Gray模型（Zhang et al. 2024），本文不要求比例风险假设。 - 强化：相比伪观察方法（Rahman & Purushotham 2023），本文不共享局部风险表，从而降低了隐私风险。 - 相同：与Conner & Trinquart (2021)的非联邦IPW-RMTL方法相比，本文的识别假设和估计量本质相同，只是增加了联邦通信协议。

主要结果

理论结果（隐含在算法和附录中）： - 定理1（隐含）：所提联邦CIF估计量 \(\hat{F}_k^a(t)\) 是合并数据CIF估计量 \(\hat{F}_k^a(t; D_1 \cup \dots \cup D_S)\) 的渐近等价形式。附录A的推导表明，更新公式（8）的每一步都基于Von Mises展开和影响函数的性质，使得最终估计量满足与合并数据估计量相同的得分方程（渐近意义上）。 - 定理2（隐含）：所提联邦CIF估计量的方差可由影响函数的平方和一致估计（公式11），且该估计量是渐近正态的（公式10）。 - 定理3（隐含）：所提联邦RMTL估计量 \(\hat{\mu}_1 - \hat{\mu}_0\) 是渐近正态的，其方差可由RMTL的影响函数（公式13）的平方和一致估计（公式14）。

模拟结果： - 偏差：在三种模拟场景（指数/Weibull失效时间、不同删失率）下，所提方法的RMTL差异估计的偏差几乎为零，与合并数据估计量相同。元分析方法的偏差更大（尤其在删失率高时）。 - 效率：所提方法的相对效率（相对于合并数据）接近1，而元分析方法的效率远低（相对效率<0.5，在高删失场景下甚至更低）。 - 检验：所提方法的I类错误率控制在5%附近，与合并数据方法相同；元分析方法在高删失场景下I类错误率膨胀（>10%）。所提方法的检验功效与合并数据方法几乎相同，元分析方法功效更低。

应用结果： - 数据：OneFlorida+网络10个站点，10,281名接受ICI治疗的癌症患者，其中929人（9%）有预先存在的非内分泌AID。 - 方法：使用IPW调整药物类型、年龄、性别和Charlson合并症指数（CCI）。RMTL截断时间\(\tau=18\)个月（确保至少25%的患者处于风险中）。 - 结果： - 加权分析显示，有AID组因内分泌irAE损失的平均无事件生存时间为4.8个月（95% CI: [4.3, 5.2]），无AID组为3.2个月（95% CI: [3.1, 3.3]）。差异为1.6个月。 - 加权分析显示，有AID组的18个月irAE-free生存RMST为10.8个月（95% CI: [10.2, 11.3]），无AID组为12.1个月（95% CI: [11.9, 12.2]）。 - 未加权分析结果类似（有AID组RMTL=4.6个月，无AID组RMTL=3.2个月）。 - 例子想说明什么：该应用验证了方法的实用性——能够在真实多中心数据中产生有临床意义的因果比较结果，且与先前文献（Cappelli et al. 2022）一致。同时，它展示了方法在样本量分布极不均匀（站点样本量从1到3495）的情况下的可行性。

证明路线与技术技巧

整体路线（以CIF估计为例，3-5步逻辑主干）：

  1. 第一步：估计权重和生存函数。使用联邦GLM（Luo & Song 2020, Duan et al. 2020）估计倾向性得分，计算IPW权重。使用联邦KM方法（Risk et al. 2025）估计生存函数 \(\hat{S}^a(t)\) 和风险函数 \(\hat{Y}^a(t)\)。这些是后续CIF估计的输入。
  2. 第二步：第一站点初始化。第一站点用自己的数据计算CIF估计 \(\hat{F}_k^a(t; D_1)\)（公式2），并将其拟合为样条函数。将样条参数传递给下一站点。
  3. 第三步：后续站点增量更新。对于每个后续站点\(s\)，收到上一站点的样条参数后，重构 \(\hat{F}_k^a(t; \tilde{D}_{s-1})\)。然后，在\(Q\)个密集时间点上，用迭代更新公式（8）将本地数据\(D_s\)合并到估计中。更新公式的核心是用Von Mises展开近似历史数据的得分方程。
  4. 第四步：收敛判断与传递。检查收敛条件（公式9）：累积影响函数和的绝对值是否小于阈值\(\epsilon\)。收敛后，将新的CIF估计拟合为样条，并传递到下一站点。
  5. 第五步：推断。在最终站点，用公式（11）计算CIF的方差（基于影响函数平方和的累积和），用公式（14）计算RMTL差异的方差。

关键跳跃点： - 如何用历史估计近似历史数据的得分方程？ 这是整个算法的核心。附录A的推导使用了Von Mises展开（Gill 1989）：

\[\hat{F}_k^a(t; \tilde{D}_{s-1}) \approx \tilde{F}_k^a(t) + \frac{1}{\tilde{N}_{s-1}} \sum_{i \in \tilde{D}_{s-1}} \psi(\tilde{F}_k^a(t); o_i)\]
这个展开将“历史估计与当前估计的差异”与“历史数据的影响函数之和”联系起来。然后，通过移项，得到：
\[\sum_{i \in \tilde{D}_{s-1}} \psi(\tilde{F}_k^a(t); o_i) \approx \tilde{N}_{s-1} [\hat{F}_k^a(t; \tilde{D}_{s-1}) - \tilde{F}_k^a(t)]\]
这个近似允许后续站点只使用历史估计（样条） 来近似历史数据的得分方程，而无需访问原始数据。 - 如何保证更新公式的收敛性？ 附录A的引理证明了影响函数的导数 \(\frac{1}{N} \sum \frac{\partial \psi}{\partial \hat{F}_k^a(t)} \xrightarrow{p} -1\)。这意味着得分方程在真实值附近是局部线性的，且斜率为-1。因此，更新公式（8）的分母 \(\tilde{N}_{s-1} + N_s\) 是Newton法分母的渐近等价形式，保证了算法的快速收敛（通常<10次迭代）。

技术技巧点名： - 经验影响函数：用于度量每个观测对CIF估计的影响，是联邦更新的核心工具。其性质（均值为0，导数趋近于-1）保证了更新公式的有效性。 - Von Mises展开：用于近似历史数据的得分方程，是连接历史估计与历史数据的关键桥梁。 - Newton法：用于求解更新后的得分方程，但分母被简化为累积样本量（基于影响函数的导数性质）。 - 样条平滑：用于在站点间传递CIF和生存函数，避免泄露个体事件时间。样条参数（系数、自由度、节点位置）是唯一共享的信息。 - 顺序通信：站点按样本量从大到小排序，以最大化估计的收敛速度。

🔎 结论是否比证明窄

  • “权重已知”假设的局限性：作者在2.5.1节明确承认，将权重视为已知会导致方差高估（over-conservative inference）。这是一个严格的证明结论（在权重已知假设下推导了方差公式），但作者在结论中将其泛化为“可接受的局限性”。实际上，当倾向性得分模型复杂（如包含高维协变量或非线性项）时，权重估计的不确定性可能很大，方差高估的程度可能不可忽略。作者没有给出方差高估的量化界。
  • “直接效应”的缺失：作者在结论中承认，RMTL差异只能估计总效应，无法区分直接效应（暴露对事件k的直接影响）和间接效应（通过影响竞争事件而间接影响事件k）。这是一个证明结论的窄化——方法本身只能估计总效应，而作者在应用中将结果解释为“AID增加了irAE风险”，这实际上是总效应。要估计直接效应，需要更复杂的IPCW方法，作者将其列为未来工作。
  • “样条近似”的误差：作者在算法中使用样条来传递CIF，但未在理论上证明样条近似误差对最终估计的影响。模拟中样条近似误差可忽略，但在极端情况下（如事件时间分布非常不规则），样条可能无法很好地逼近CIF。这是一个证明未覆盖的潜在问题。
  • “第一站点样本量”要求：作者建议第一站点在每组中至少有10个患者处于风险中，但未给出理论证明。这是一个经验规则，而非严格定理。

四、开放问题（点到为止，扎根具体语句）

  1. 直接效应估计的联邦化：本文的RMTL只能估计总效应。作者在结论中写道：“Extending our previously developed federated methods for KM analysis ... to allow for IPCW is a potential future direction which would address this limitation and allow for a more fulsome treatment of competing risks data.” 这是一个明确的开放问题：如何将联邦KM方法与IPCW结合，以估计暴露对事件k的直接效应（控制竞争事件作为删失）？
  2. 方差调整以考虑权重估计的不确定性：作者承认将权重视为已知会导致方差高估（2.5.1节：“treating the weights as known typically leads to over-estimation of variance”）。开放问题是：如何推导一个包含权重估计不确定性的调整后影响函数，从而得到更精确的方差估计？这可能需要用到M-estimation理论或delta方法。
  3. 扩展到更复杂的因果框架：本文的识别假设（交换性、正性、一致性）是标准的，但未讨论未测量混杂或工具变量等更复杂的情况。开放问题是：如何将联邦CIF方法扩展到近端因果推断（Proximal Causal Inference） 或工具变量设定下，以处理未测量混杂？这需要开发新的识别策略和联邦估计算法。
  4. 扩展到连续时间或高维协变量：本文的CIF估计基于离散事件时间（唯一事件时间点）。开放问题是：如何将方法扩展到连续时间（如使用核平滑）或高维协变量（如使用正则化回归估计倾向性得分）？这可能需要引入更复杂的非参数或半参数技术。

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