Landmarking with Latent Class Mixed Models for Dynamic Prediction of Time-to-event Data with Heterogeneous Biomarker Trajectories¶

作者: Víctor Velasco-Pardo, Nathan Constantine-Cooke, Charlie W. Lees, Catalina A. Vallejos
主题: 因果推断
相关性: 5/10
链接: https://arxiv.org/abs/2606.24678

一、领域脉络与小综述¶

这个方向是什么¶

本文所处的子方向是动态风险预测（dynamic risk prediction），具体指利用纵向重复测量的时变协变量（如生物标志物）来更新个体在未来时间窗口内的生存概率。核心统计问题是：给定个体在 landmark 时间 \(s\) 仍处于风险集，如何利用截至 \(s\) 的纵向历史 \(Y_i(s)\) 和静态协变量，估计 \(\pi_i(s+w|s) = \Pr(T_i > s+w \mid T_i \ge s, Y_i(s), w_i)\)。该方向在电子健康记录（EHR）大规模异质性队列中需求迫切，但现有方法在处理未观测异质性与计算可扩展性之间存在张力。

发展脉络（history）¶

奠基工作：Wulfsohn & Tsiatis (1997) 提出联合纵向与生存模型（JMLS），通过共享随机效应刻画纵向轨迹与事件时间的关联，但要求共同基线 \(t=0\)，计算代价高。Van Houwelingen (2007) 提出 landmarking 两步法：在每个 landmark 时间点，仅用风险集个体拟合生存模型，纵向历史用“最后一次观测向前填充”（LOCF）总结，计算简单但忽略测量误差。
主要进展：Rizopoulos et al. (2017) 系统比较了 JMLS 与 landmarking，指出 JMLS 在模型正确时预测更优，但 landmarking 更灵活、可扩展。Paige et al. (2018) 将线性混合效应模型（LME）嵌入 landmarking，用最佳线性无偏预测（BLUP）总结纵向轨迹，部分克服测量误差，但仍假设随机效应同质（正态分布）。Ferrer et al. (2019) 验证了 landmarking 与 JMLS 的估计量性质，确认 JMLS 在正确设定下优势。De Swart et al. (2025) 提出 superlandmarking，通过堆叠数据借用跨 landmark 信息，但大样本推断仍有挑战。
当前 frontier 与本文位置：当存在未观测亚组结构（如疾病亚型、未观测混杂导致的异质性轨迹）时，上述方法均假设纵向过程同质。Lin et al. (2000, 2002) 提出联合潜在类别模型（JLCM），将个体分配到离散潜在类别，每个类别有独立的纵向与生存子模型，但计算强度与 JMLS 类似，且同样要求共同基线，难以用于 EHR 大规模数据。本文将潜在类别混合模型（LCMM, McCulloch et al., 2002; Proust-Lima et al., 2017）嵌入 landmarking 框架，在保留 landmarking 灵活性的同时，通过 LCMM 捕捉未观测异质性，并开发模块化 R 包 landmaRk 实现。

子线索聚类¶

联合建模路线（JMLS / JLCM）：共享随机效应或潜在类别，统一似然，理论性质好但计算昂贵，要求共同基线。代表：Wulfsohn & Tsiatis (1997), Lin et al. (2000, 2002), Rizopoulos (2012)。
Landmarking 路线：两步法，灵活选择纵向总结方式与生存模型，计算高效，可处理不同随访长度。代表：Van Houwelingen (2007), Paige et al. (2018), Barrett et al. (2017), De Swart et al. (2025)。
异质性建模路线：用潜在类别或混合模型刻画未观测亚组。代表：Lin et al. (2000, 2002) 的 JLCM，McCulloch et al. (2002) 的 LCMM（仅纵向），以及本文的 LCMM+landmarking。

核心问题与瓶颈¶

核心问题：如何在 EHR 大规模异质性队列中，利用纵向生物标志物进行动态风险预测，同时处理未观测亚组结构？
已知瓶颈：JMLS/JLCM 计算不可扩展（Rizopoulos et al., 2017 指出“failing to scale well”）；传统 landmarking 假设同质轨迹（LOCF 忽略测量误差，LME 假设正态随机效应）；现有 landmarking 软件（如 Landmarking 包）仅支持 LOCF 和 LME，无法灵活扩展。

⚠️ 作者的 framing¶

作者将缺口 frame 为：“现有 landmarking 假设同质，JLCM 计算昂贵，因此需要一种可扩展的异质性感知 landmarking 方法”。他们淡化/回避了： - JLCM 在模型正确设定下可能更优的理论性质（Ferrer et al., 2019 的结论被引用但未深入讨论）； - LCMM 本身要求误差正态、类别数预先指定等强假设； - 未讨论其他异质性建模方法（如广义加性模型 Zhang et al., 2013、潜在高斯过程 Hall et al., 2008），仅在结论中提及作为替代。

值得研究者去查的问题：作者未引用任何关于半参数/非参数潜在类别模型的工作（如基于 Dirichlet process 的混合模型），也未讨论因果推断中处理未观测混杂的 proximal 方法（如 negative control），尽管两者在概念上相关。此外，landmaRk 包的 CRAN 搜索（Supplementary Table S1）显示，除 Landmarking 外，其他包均不涉及纵向数据——这暗示该领域软件生态确实薄弱，但作者未讨论为何不直接扩展 Landmarking 包而是另起炉灶。

张力¶

未见明显对立引用。所有被引工作一致认为 JMLS/JLCM 计算昂贵、landmarking 灵活但同质假设强，本文的定位是自然的折中。

二、最核心、最简单的例子 / 数学问题¶

第一步：符号、模型、可观测数据交代清楚¶

符号： - \(N\)：个体数。 - \(T_i\)：事件或删失时间（随机变量）。 - \(D_i\)：删失指示（1=事件，0=删失）。 - \(Y_i = (y_{i1}, \dots, y_{in_i})^\top\)：个体 \(i\) 的 \(n_i\) 次纵向测量（可观测）。 - \(t_{ij}\)：第 \(j\) 次测量的时间点。 - \(m_i(t)\)：潜在的真实纵向过程（不可观测，有测量误差）。 - \(x_i, w_i\)：静态协变量向量（可观测），分别影响纵向和生存过程。 - \(s\)：landmark 时间（预指定）。 - \(w\)：预测窗口长度。 - \(R_s = \{i: T_i \ge s\}\)：landmark 时间 \(s\) 的风险集。 - \(Y_i(s) = \{y_{ij}: t_{ij} \le s\}\)：截至 \(s\) 的纵向历史（可观测）。 - \(\hat{y}_i(s)\)：对 \(Y_i(s)\) 的总结（标量或向量），作为生存模型的输入。 - \(\pi_i(s+w|s) = \Pr(T_i > s+w \mid T_i \ge s, \hat{y}_i(s), w_i)\)：动态预测概率（目标 estimand）。 - \(G\)：潜在类别数（需预先指定）。 - \(c_i \in \{1,\dots,G\}\)：个体 \(i\) 的潜在类别标签（不可观测）。 - \(\pi_{ig} = \Pr(c_i = g \mid x_i, Y_i(s))\)：后验类别概率（由 LCMM 估计）。 - \(\hat{c}_i = \arg\max_g \hat{\pi}_{ig}\)：预测的类别标签（硬分配）。 - \(\hat{y}_i(s|x_i, c_i=g)\)：给定类别 \(g\) 的纵向轨迹预测（由 LCMM 的 empirical Bayes 给出）。

模型： - Landmarking 框架：在每个 \(s\)，对风险集 \(R_s\) 拟合一个生存模型（本文用 Cox PH），输入为 \(\hat{y}_i(s)\) 和 \(w_i\)，有时还包括 \(\hat{c}_i\)。生存模型形式：

\[h_i(t|w_i, \hat{y}_i(s), s) = h_0(t|s) \exp(\gamma_s^\top w_i + \alpha_s \hat{y}_i(s)), \quad t > s.\]

- LCMM 纵向子模型（用于生成 \(\hat{y}_i(s)\) 和 \(\hat{\pi}_{ig}\)）： - 类别分配：\(\Pr(c_i = g \mid x_i) = \frac{\exp(\xi_{0g} + x_{1i}^\top \xi_{1g})}{\sum_{\ell} \exp(\xi_{0\ell} + x_{1i}^\top \xi_{1\ell})}\)（多项 logit）。 - 给定类别 \(g\)，纵向测量：

\[y_{ij} \mid c_i=g = m_i(t_{ij} \mid x_i, c_i=g) + \epsilon_{ij}, \quad \epsilon_{ij} \sim N(0, \sigma^2),\]

其中 \(m_i(t \mid x_i, c_i=g) = \beta_g^\top x_{2i}(t) + b_{ig}^\top z_i(t)\)，\(b_{ig} \sim N(0, \Sigma_g)\)。 - 后验概率：\(\pi_{ig} = \frac{\phi_{ig}(Y_i(s) \mid x_i, c_i=g) \Pr(c_i=g \mid x_i)}{\Pr(Y_i(s) \mid x_i)}\)，由 Bayes 公式计算。

可观测数据：\(\{T_i, D_i, Y_i, x_i, w_i\}_{i=1}^N\)。不可观测：潜在类别 \(c_i\)、随机效应 \(b_{ig}\)、真实轨迹 \(m_i(t)\)。

第二步：最小内核¶

最简特例：假设只有 \(G=2\) 个潜在类别，纵向轨迹为线性（仅随机截距和斜率），且只有一个 landmark 时间 \(s\)。此时 LCMM 退化为一个两类别混合线性模型，每个类别有各自的固定效应 \((\beta_{0g}, \beta_{1g})\) 和随机效应方差 \(\Sigma_g\)。生存模型为 Cox PH，输入为 \(\hat{y}_i(s)\) 和可选的 \(\hat{c}_i\)。

核心思路：传统 LME 假设所有个体共享相同的随机效应分布（正态），当存在两个不同轨迹模式的亚组时，LME 的 BLUP 会“平均”两个模式，导致预测偏差。LCMM 先通过 EM 算法估计两个类别的参数和后验概率 \(\hat{\pi}_{i1}, \hat{\pi}_{i2}\)，然后对每个个体计算加权平均轨迹预测：

\[\hat{y}_i(s) = \hat{\pi}_{i1} \hat{y}_i(s|x_i, c_i=1) + \hat{\pi}_{i2} \hat{y}_i(s|x_i, c_i=2).\]

此外，还可将硬分配 \(\hat{c}_i = \arg\max_g \hat{\pi}_{ig}\) 作为额外协变量加入 Cox 模型，以捕捉轨迹形状信息（例如，类别 1 是上升趋势，类别 2 是下降趋势，即使它们在 \(s\) 时刻的预测值相同，未来风险也不同）。

为什么有效：在模拟中，\(\hat{y}_i(s)\) 本身与 LME 的 BLUP 差异不大（因为加权平均仍接近整体均值），但加入 \(\hat{c}_i\) 后，生存模型能利用类别标签反映的轨迹形状信息，从而显著提升预测区分度（tdAUC）和校准度（Brier score）。这是本文的核心发现：异质性的价值主要体现在类别标签，而非轨迹点预测的改进。

三、这篇论文做了什么¶

三句话¶

研究问题：在 EHR 大规模异质性队列中，如何利用纵向生物标志物进行动态风险预测，同时处理未观测亚组结构且保持计算可扩展性。
核心工具：将潜在类别混合模型（LCMM）嵌入 landmarking 框架，用 LCMM 估计后验类别概率和类别特异性轨迹预测，再以加权平均轨迹和/或预测类别标签作为 Cox 生存模型的输入；开发模块化 R 包 landmaRk 实现。
主要结论：模拟和真实数据（aids 数据集）表明，在存在潜在异质性时，所提方法（尤其是包含预测类别标签的 LCMMGcl 规格）在区分度和校准度上优于传统 landmarking（LOCF、LME），且计算效率远高于联合潜在类别模型（JLCM）；但性能依赖于类别数 \(G\) 的选择和是否包含类别标签，且无单一规格在所有场景下最优。

关键设定与假设¶

Landmarking 设定：landmark 时间 \(s\) 预先指定；每个 landmark 独立拟合纵向和生存模型（也可用单一全局纵向模型作为敏感性分析）；生存时间在预测窗口 \([s, s+w)\) 外截尾以缓解“老化协变量”问题。
LCMM 假设：
类别数 \(G\) 预先指定（可通过网格搜索或探索性分析选择）。
误差项 \(\epsilon_{ij}\) 正态分布（模拟中考察了 \(t_5\) 重尾误差的稳健性）。
随机效应 \(b_{ig}\) 正态分布，类别特异性方差 \(\Sigma_g\)。
类别分配由多项 logit 模型决定，协变量 \(x_{1i}\) 可影响分配概率。
相比已有文献的放宽/强化：
放宽了传统 landmarking 的同质轨迹假设（LME 的正态随机效应）。
相比 JLCM，放宽了共同基线要求（landmarking 天然允许不同随访起点），且计算更高效（模块化、可并行）。
但强化了 LCMM 的分布假设（正态误差、正态随机效应），而 JLCM 也可用其他分布。

主要结果¶

模拟研究（8 个场景，\(N=1000,2000\)，\(G=3\) 真实类别）：
所有 landmarking 方法均优于无纵向信息的静态模型。
LCMM 不含类别标签（LCMMG）与 LME 性能相当，有时更差——说明仅靠加权平均轨迹无法充分捕捉异质性。
LCMM 含类别标签（LCMMGcl）在大多数场景下是 top performer，区分度（tdAUC 增量）和校准度（Brier score 负增量）均优于 LME 和 JLCM。
JLCM 的校准度显著差于 landmarking（Brier score 高出数倍），且计算时间更长（Supplementary Table S18：JLCM4 中位数 6.5 小时 vs LCMM4cl 中位数 3.8 小时）。
过指定类别数（如真实 \(G=3\) 但用 \(G=4\)）在 landmark 特异性纵向模型中影响较小，但在单一全局纵向模型中灾难性（校准度崩溃）。
真实数据案例（aids 数据集，\(N=467\)，CD4 轨迹预测死亡）：
无单一模型在所有 landmark 和预测窗口下最优。LCMM2cl 在早期 landmark（\(s=7,8,9\)）tdAUC 最高，但后期（\(s=12\)）LME 反超。
所有 landmarking 方法校准度（Brier score）差异不大，但 JLCM 校准度极差（Brier score 约 0.2-0.3 vs landmarking 约 0.08-0.16）。
包含类别标签的 LCMM2cl 在部分场景优于不含标签的 LCMM2，但优势不如模拟中显著。

证明路线与技术技巧（本文为应用型，无理论证明，但可拆解方法设计）¶

整体路线（方法设计逻辑）：
在每个 landmark \(s\)，用风险集 \(R_s\) 的纵向数据拟合 LCMM，估计参数和后验概率。
对每个个体，计算加权平均轨迹预测 \(\hat{y}_i(s) = \sum_g \hat{\pi}_{ig} \hat{y}_i(s|x_i, c_i=g)\)，并可选硬分配 \(\hat{c}_i\)。
用 \(\hat{y}_i(s)\) 和/或 \(\hat{c}_i\) 作为协变量，拟合 landmark 特异性 Cox PH 模型。
用 IPCW 调整的 tdAUC 和 Brier score 评估预测性能（5 折交叉验证，相同折）。
关键跳跃点：为何加权平均轨迹不提升性能，而加入类别标签提升？作者解释为：\(\hat{y}_i(s)\) 是条件期望的加权平均，与 LME 的 BLUP 数值相近；但类别标签编码了轨迹形状（上升/下降/波动），提供了超越当前值的预后信息。这一解释是经验性的，无理论证明。
技术技巧：
LCMM 的 EM 算法（Proust-Lima et al., 2017 实现）。
IPCW 调整的 tdAUC 和 Brier score（Blanche et al., 2019; Graf et al., 1999），用 riskRegression 包计算。
交叉验证中分层抽样（按事件指示）确保折间事件数平衡。
模块化 R 包设计：landmaRk 将 landmarking 拆分为“初始化→风险集→纵向模型→生存模型→评估”五个步骤，用户可自定义任意组件。

真实例子与应用¶

数据：aids 数据集（JMbayes2 包），467 名 HIV 患者，随机接受 ddI 或 ddC 治疗，基线及四次随访测量 CD4 计数（平方根变换），主要终点为死亡（188 事件，279 删失）。
方法应用：landmark 时间 \(s=7,8,9,10,11,12\) 个月，预测窗口 \(w=3,6\) 个月。纵向模型用 LME 和 LCMM（\(G=2,3,4\)），生存模型用 Cox PH，包含药物指示、预测 CD4 值和/或预测类别标签。JLCM 作为对比。
结果：LCMM2cl 在 \(s=8, w=3\) 时 tdAUC 最高（0.678），但 LME 在 \(s=12\) 时反超。所有 landmarking 方法 Brier score 相近（0.08-0.16），JLCM 的 Brier score 高达 0.17-0.32。作者强调“no single model is uniformly best”。
例子想说明：验证方法在真实数据中的可行性，并展示性能依赖于 landmark 时间、预测窗口和模型选择，提示实践者需根据具体场景选择。

🔎 结论是否比证明窄¶

是。本文所有结论基于模拟和单一真实数据案例，无理论保证（如一致性、渐近分布、效率界）。例如，结论“LCMMGcl 优于 LME”仅在模拟场景（数据由 JLCM 生成，\(G=3\)，线性轨迹误设）下成立，真实数据中优势不统一。作者在结论中承认“limitation: number of clusters must be specified in advance”、“ignores uncertainty in cluster labels”。此外，模拟中纵向模型是误设的（真实非线性，模型用线性），但作者未讨论误设程度对结论的影响。

四、开放问题（扎根具体语句）¶

类别数 \(G\) 的选择：作者指出“the number of clusters \(G\) has to be specified in advance, or chosen via a grid-search”（结论第 2 段）。如何为 landmark 特异性模型选择 \(G\)？是否可开发数据驱动的选择准则（如基于交叉验证的预测性能、或信息准则的整合）？扎根于结论第 2 段。
预测不确定性的传播：landmarking 两步法忽略纵向模型和类别分配的不确定性。作者提到“uncertainty in cluster allocations is taken into account when averaging cluster-specific predictions… however, such uncertainty is ignored when including predicted cluster labels in the survival model”（结论第 3 段）。能否将后验概率 \(\hat{\pi}_{ig}\) 直接作为权重或协变量纳入生存模型，而非硬分配？这需要开发新的推断方法。
误差分布稳健性：LCMM 假设误差正态，但模拟中 \(t_5\) 误差下性能仍可接受，作者未给出理论条件。能否放松为半参数或非参数误差分布？作者在结论中提及“generalised additive models and latent Gaussian processes may offer a viable option”（结论第 4 段），但未展开。
计算收敛问题：早期 landmark（数据稀疏）或风险集过小时，LCMM 优化器可能不收敛（模拟中 LCMM4 在 \(N=1000\) 时失败）。如何保证小样本下的稳定性？是否可引入正则化或贝叶斯先验？扎根于模拟结果（Supplementary Figures 中多处标注“optimiser failed to converge”）。

提醒：要确认这些是否为真 gap，建议阅读近期 5 篇关于动态预测中异质性建模的论文（如 Ferrer et al. 2019 的后续、或 EHR 预测的综述），看它们是否指向相同问题。

Maintained by 陈星宇 · Homepage · Source on GitHub