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An Instrumental Variable Approach to Account for Informative Treatment Switching in Real-world Evidence

作者: Yang Liu, Andrew Ying, Zongqi Xia, Jue Hou
主题: 因果推断
相关性: 8/10
链接: https://arxiv.org/abs/2607.00980

一、领域脉络与小综述

这个方向是什么

这个子方向要解决的根本问题是：在真实世界证据（RWE）中，当患者在接受治疗的过程中，由于疗效不佳、副作用、新药出现等原因，会信息性地（informatively）从一种治疗切换到另一种治疗（即治疗转换，treatment switching）。这种转换本身与患者的预后相关，从而在估计治疗对生存结局（如复发时间、死亡时间）的因果效应时，引入了未测量的时变混杂。当前，该方向的核心挑战在于：如何在缺乏随机化、且治疗转换的原因（混杂因素）未被完整记录的情况下，仍然得到治疗效应的无偏估计。该方向的成熟度处于快速发展期：已有多种方法（如ITT、PP、结构嵌套模型、工具变量法），但每种方法都有其严格的假设和局限性，尤其是在真实世界数据中，这些假设往往难以满足。

发展脉络（history）

  1. 奠基工作：ITT与PP的局限性被明确

    • Hernán & Hernández-Díaz (2012)：明确指出ITT估计在存在治疗转换时会稀释真实效应，而PP估计则可能因“健康依从者偏倚”而产生偏差。这奠定了该领域的基本问题意识：需要超越这两种简单方法。
    • Tripepi et al. (2020)：系统总结了ITT和PP分析的适用场景与局限，确认了在非依从性（包括治疗转换）存在时，两者都无法给出因果解释。

  2. 主要进展：结构模型与工具变量法的引入

    • 结构嵌套模型（SNMs）：Vansteelandt & Joffe (2014) 综述了Robins提出的结构嵌套模型（SNMs）和G-estimation，该方法假设所有时变混杂都被完全测量，从而可以调整治疗转换。但该假设在RWE中通常不成立。
    • 工具变量法（IV）在生存分析中的发展：
      • Sussman & Hayward (2010) 提出了“污染调整的ITT”，利用随机化作为IV，在RCT中处理治疗污染（contamination）。
      • Martinussen et al. (2017) 提出了结构累积生存模型（SCSM），并基于此开发了IV估计量，用于处理点暴露对时间-事件结局的影响。这是将IV与生存模型结合的关键一步。
      • Ying & Tchetgen Tchetgen (2023) 进一步将SCSM应用于RCT中的治疗转换，利用随机化作为IV，并建立了估计量的渐近性质。
      • Seaman et al. (2020) 提出了结构嵌套累积生存时间模型（SNCSTM），为处理时变暴露的生存结局提供了另一种结构模型框架。

  3. 当前Frontier：双稳健性与机器学习融合

    • 双稳健估计：Dukes et al. (2019) 和 Wang et al. (2017) 将双稳健估计（AIPW）扩展到生存分析中的风险差估计，允许使用灵活的模型估计nuisance函数，但前提是无未测量混杂。
    • 双机器学习（DML）：Chernozhukov et al. (2018) 提出的DML框架，通过Neyman正交性和交叉拟合，允许使用机器学习估计nuisance函数，同时保持对目标参数的根号n一致估计。Hou et al. (2023) 将其应用于高维混杂下的加性风险模型。
    • 时变IV：Michael et al. (2024) 提出了利用时变IV估计边际结构均值模型，以处理时变治疗中的未测量混杂，但该方法严重依赖于倾向性得分的正确设定。

  4. 本文的位置

    • 本文（Liu, Ying, Xia, Hou, 2026）位于上述脉络的交汇点。它继承了 Martinussen et al. (2017) 和 Ying & Tchetgen Tchetgen (2023) 的SCSM框架，但将应用场景从RCT扩展到了观察性研究。其核心创新在于：将基线治疗决策（初始治疗）作为IV，从而绕过了对时变混杂的完整测量需求。同时，它融合了双稳健估计和DML的思想，提出了一个具有双稳健性的IV估计量（DRIVE），并允许使用机器学习灵活估计nuisance函数。它填补了一个明确的缺口：在RWE中，当治疗转换是信息性的且其原因未被记录时，如何利用基线治疗作为IV来获得可靠的因果估计。

子线索聚类

  1. RCT中的治疗转换调整：主要利用随机化作为IV。代表工作：Sussman & Hayward (2010), Ying & Tchetgen Tchetgen (2023), Papazoglou et al. (2025)。这些方法假设随机化是有效的IV，但在观察性研究中无法直接使用。
  2. 观察性研究中的结构模型：假设所有时变混杂都被测量。代表工作：Vansteelandt & Joffe (2014), Seaman et al. (2020)。这些方法在RWE中面临挑战，因为混杂因素往往未被完整记录。
  3. 双稳健与机器学习方法：在无未测量混杂的假设下，允许灵活建模。代表工作：Dukes et al. (2019), Wang et al. (2017), Hou et al. (2023), Chernozhukov et al. (2018)。本文是这一线索的延伸，但放松了无未测量混杂的假设。
  4. 工具变量法在生存分析中的一般理论：代表工作：Martinussen et al. (2017)。本文直接建立在该理论之上，但将其应用场景从点暴露推广到时变暴露（治疗转换）。

这个方向在追问的核心问题

  1. 识别问题：在存在信息性治疗转换时，如何仅凭观测数据识别出治疗对生存结局的因果效应？需要哪些假设？
  2. 估计问题：如何构建一个对nuisance模型（如倾向性得分、结局模型）误设具有鲁棒性的估计量？如何将机器学习等灵活工具整合进来，同时保持根号n的收敛速度和有效的统计推断？
  3. 工具变量选择问题：在观察性研究中，什么样的变量可以作为有效的IV？基线治疗是否总是有效的IV？时变IV何时是必要的？
  4. 效率问题：在满足识别条件的前提下，如何达到半参数效率界？

⚠️ 作者的 framing

  • 作者的缺口frame：作者将“信息性治疗转换”明确地重新定义为一个“未测量的时变混杂”问题。这个frame使得他们可以自然地引入IV方法，因为IV是处理未测量混杂的标准工具。他们进一步将“基线治疗”frame为“可行的IV”，从而将问题从“需要测量所有时变混杂”转化为“需要找到一个好的基线IV”。
  • 被淡化或回避的竞争路线：
    • 结构嵌套模型（SNMs）：作者在引言中承认SNMs可以处理治疗转换，但指出其“要求所有时变混杂都被完全测量”（Vansteelandt and Joffe, 2014）。作者通过强调RWE中混杂难以完整测量，来凸显自己方法的优势。
    • 逆概率加权（IPW）：作者提到了Robins & Finkelstein (2000) 的IPCW方法，但同样指出其需要“所有与转换相关的时变混杂都被完全测量”。作者通过强调自己方法对未测量混杂的容忍度来定位。
  • 什么明显该被引/该存在、却没出现在intro里？
    • 关于“弱工具变量”的文献：本文的IV是基线治疗，但在许多观察性研究中，基线治疗对后续治疗轨迹的预测能力可能很弱（尤其是在长期随访中）。作者在Assumption 1(iv)中提到了“relaxed from point-wise relevance”，但并未深入讨论弱IV问题（如有限样本偏差、对估计量的影响）。这是一个值得研究者去查的问题：本文的方法在弱IV下表现如何？是否有相关的理论或模拟？
    • 关于“排他性限制”的讨论：作者假设基线治疗除了通过后续治疗外，对结局没有直接影响。但在某些情况下，基线治疗本身可能具有长期效应（如免疫调节药物的“遗留效应”），这会违反排他性限制。作者在讨论中未提及此潜在威胁。

张力

未见明显对立引用。所有被引工作基本都认同ITT和PP的局限性，并致力于开发更复杂的因果推断方法。主要差异在于对未测量混杂的处理方式（结构模型 vs. IV）和估计方法（G-estimation vs. 双稳健 vs. DML），但这些差异更多是技术路线上的不同，而非根本性的矛盾。

二、最核心、最简单的例子 / 数学问题

第一步：把符号、模型、可观测数据交代清楚

  • 符号：

    • i：个体索引，i = 1, ..., n。
    • Li：基线协变量向量（p维），在治疗开始前测量。
    • Di(t)：时变治疗变量，t时刻是否接受目标治疗（1=是，0=否）。
    • Zi = Di(0)：初始治疗，即t=0时的治疗状态。这是本文的工具变量（IV）。
    • Ti：感兴趣的事件时间（如复发、死亡）。
    • Ci：删失时间。
    • Xi = min(Ti, Ci)：观测时间。
    • δi = I(Ti < Ci)：事件指示符。
    • Ni(t) = δi * I(Xi < t)：计数过程，表示到时间t为止是否观察到事件。
    • Yi(t) = I(Xi >= t)：风险过程，表示个体在时间t是否仍处于风险中。
    • θ：目标参数，即治疗效应。在SCSM中，它被解释为在治疗窗口内，接受治疗相对于不接受治疗的风险差（hazard difference）。
    • π(Li) = P(Zi = 1 | Li)：初始倾向性得分，即给定基线协变量下，接受初始治疗的概率。这是一个nuisance参数。
    • H(t; Li)：无转换对照结局的累积风险函数，即假设个体从未接受过治疗（Di(t) = 0 for all t）时的累积风险。这是一个nuisance参数。
    • Ui(t)：未测量的时变混杂，在本文的设定中，它代表了导致治疗转换的、未被记录的预后因素。

  • 模型：

    • 结构累积生存模型（SCSM）：这是本文的核心因果模型。它假设，在时间tm接受治疗（Di(tm)=1）的个体，其从tm到tm+1的生存概率，与假设其在tm停止治疗（Di(tm)=0）的生存概率之比，由exp(-θ * Di(tm) * (t - tm))决定。换句话说，θ 衡量了在治疗窗口内，接受治疗对生存概率的“即时”影响。模型假设θ是常数，不随时间或基线协变量变化。
    • 工作模型（Working Model）：为了构建估计方程，作者引入了一个工作模型来近似真实的数据生成过程： λ(t | Di(t), Li, Ui(t)) = θ * Di(t) + h(t; Li) + Ui(t) 这个模型将时变风险分解为三部分：治疗效应（θ * Di(t)）、由基线协变量解释的“测量到的”混杂效应（h(t; Li)），以及由未测量因素导致的“未测量的”混杂效应（Ui(t)）。

  • 可观测数据：对于每个个体i，我们能观测到的是：

    • Li：基线协变量。
    • Zi：初始治疗。
    • Di(t)：整个随访期间的治疗历史。
    • Xi 和 δi：事件时间或删失时间。
    • 我们观测不到的是：
      • Ti(0)：如果从未接受治疗，事件会在何时发生？这是潜在结局。
      • Ui(t)：导致治疗转换的未测量混杂因素。这是本文要处理的核心问题。

第二步：讲最小内核

本文的核心思路可以浓缩为一个最简特例：假设我们只关心一个时间点的治疗转换，并且治疗是二值的。

最简特例设定： - 只有两个时间点：t=0（基线）和t=1（随访结束）。 - 治疗只在t=0时决定，Di(0) = Zi。在t=0到t=1之间，个体可能从初始治疗Zi切换到另一种治疗。我们只关心是否在t=0到t=1之间接受了目标治疗，记为D（D=1表示接受了目标治疗，D=0表示没有）。 - 事件时间T是二值的：在t=1时是否发生事件（T=1表示发生，T=0表示未发生）。 - 我们想估计的θ是：接受目标治疗（D=1）相对于不接受（D=0）对事件发生概率的风险差（在加性风险模型下）。

核心问题：由于治疗转换是信息性的，D与未测量的预后因素U相关，因此直接比较D=1和D=0的结局是有偏的。

核心想法：使用初始治疗Z作为工具变量（IV）。Z满足： 1. 相关性：Z影响D（初始治疗选择会影响后续治疗）。 2. 独立性：给定基线协变量L，Z与未测量的混杂U无关（基线治疗决策是基于可观测的L做出的）。 3. 排他性：Z只通过D影响结局T（初始治疗本身没有长期效应）。

DRIVE的核心思路（在这个特例下）： 1. 构造一个“干净”的残差：我们想找到一个函数R(θ)，使得当θ等于真实效应θ*时，R(θ*)与IV（Z）无关。 - 作者构造的残差是：R(θ) = T - θ * D。这可以理解为“从观测结局中减去治疗效应后剩下的部分”。 - 如果θ = θ*，那么R(θ*)应该近似等于“如果个体从未接受治疗时的潜在结局”，即T(0)。 2. 利用IV的独立性：由于Z与T(0)无关（独立性假设），所以Z与R(θ*)也无关。 3. 构建估计方程：因此，我们可以通过求解以下方程来估计θ： E[ (Z - π(L)) * R(θ) ] = 0 其中π(L) = P(Z=1|L)是初始倾向性得分。(Z - π(L))是中心化的IV，它与Z相关，但与L无关，从而保证了方程的正交性。 4. 双稳健性：这个方程是双稳健的。只要以下两个模型之一正确，方程的解就是θ*的一致估计： - 模型1（倾向性得分模型）：π(L)被正确指定。 - 模型2（结局模型）：E[T(0) | L]（即无治疗时的期望结局）被正确指定。注意，R(θ*) = T(0)，所以这个模型等价于正确建模了R(θ*)的条件期望。

为什么这个特例抓住了核心？ - 它清晰地展示了DRIVE的核心机制：通过构造一个与IV正交的残差，将IV的独立性转化为对θ的识别条件。 - 它直观地解释了双稳健性：只要我们能正确估计Z的分布（倾向性得分）或T(0)的分布（结局模型）之一，就能得到θ的一致估计。 - 论文的一般情形（连续时间、时变治疗、删失）只是将这个特例的离散时间、二值结局、无删失的设定，推广到更复杂的生存分析框架中。核心的“构造残差-利用IV正交性”的思路是完全一致的。

三、这篇论文做了什么

三句话

  1. 研究了什么问题：在真实世界观察性研究中，当存在信息性治疗转换（即转换原因与预后相关且未被记录）时，如何利用基线治疗作为工具变量（IV），在结构累积生存模型（SCSM）下，对时间-事件结局的治疗效应进行无偏估计。
  2. 核心工具/方法：提出了DRIVE（Doubly Robust Instrumental Variable Estimation）方法。该方法通过构造一个基于中心化IV和鞅型残差过程的估计方程，并利用Neyman正交性，实现了对治疗效应的双稳健估计。提供了两种实现方式：半参数联合估计和基于机器学习的交叉拟合估计。
  3. 主要结论：DRIVE估计量是双稳健的：当初始倾向性得分模型或无转换结局模型之一正确设定时，估计一致。在加性风险模型下，半参数版本通过联合估计消除了对观测无转换子集的需求。机器学习版本在乘积率条件下达到根号n一致性和渐近正态性。模拟和真实数据应用表明，DRIVE在多种设定下优于ITT、PP、时变加性风险模型等基准方法。

关键设定与假设

  • SCSM模型（公式1）：这是核心因果模型。它假设治疗效应是常数（不随时间或协变量变化），并且是加性的（在风险差尺度上）。相比Ying & Tchetgen Tchetgen (2023) 的SCSM，本文的设定更简单（常数效应），但这是为了在更复杂的观察性设定下实现识别。
  • Assumption 1（因果设定）：
    • (i) 累积一致性：强化了标准一致性假设，确保潜在结局与观测结局在时间上兼容。
    • (ii) 非信息性删失：标准假设，删失与潜在结局和未来治疗无关。
    • (iii) 充分风险：确保在τ时刻仍有足够个体处于风险中，是生存分析的标准技术假设。
    • (iv) IV相关性：基线治疗Z与后续治疗历史相关。这是一个弱化的条件，不要求Z在每个时间点都强相关，只要求整体相关。
    • (v) IV独立性：给定基线协变量L，Z与无转换对照的潜在事件时间Ti(0_M)独立。这是核心识别假设，相当于说基线治疗决策是“条件随机”的。
    • (vi) 排他性限制：Z只通过后续治疗影响结局。这是IV方法的另一个核心假设。
  • Assumption 2（半参数估计的正则性）：
    • (i) 有界协变量：技术性假设。
    • (ii) 可逆性：确保联合估计方程有唯一解。
    • (iii) Nuisance模型设定：要求至少一个模型（倾向性得分或结局模型）是正确指定的。其中(iii)-b是关键：它假设在加性风险模型下，未测量的混杂效应Ui(t)与基线协变量Li独立。这个假设使得我们可以通过联合估计来“吸收”未测量混杂的影响，从而消除对无转换子集的需求。这是本文半参数版本的一个强假设。
  • Assumption 3（机器学习估计的正则性）：
    • (i) 协变量不变偏差：在无转换对照组内，未测量过程Ui(t)对生存的扭曲效应在L的不同水平上是同质的。这是一个强假设，它允许我们通过一个全局的基线校正项Λr来修正机器学习估计的偏差。
    • (ii) Nuisance模型估计率：要求两个nuisance模型（倾向性得分和累积风险）的估计误差的乘积以快于n^{-1/2}的速度收敛。这是DML框架的标准条件，允许每个模型以慢于n^{-1/4}的速度收敛，只要另一个收敛得足够快。

主要结果

  • Lemma 1（识别性）：证明了DRIVE得分Ψi(θ; π, H)在θ = θ*时期望为零，只要π = π*或H = H*之一成立。这是双稳健性的理论基础。
  • Lemma 2（Neyman正交性）：证明了DRIVE得分在(π*, H*)处对nuisance参数的扰动是一阶不敏感的。这是允许使用慢速收敛的机器学习估计nuisance函数，同时仍能对θ进行根号n推断的关键。
  • Theorem 1（半参数估计量的渐近性质）：在Assumptions 1和2下，半参数联合估计量θ̂_joint是根号n一致且渐近正态的。其方差有闭合形式。
  • Theorem 2（机器学习估计量的渐近性质）：在Assumptions 1和3下，交叉拟合的机器学习估计量θ̂_ML是根号n一致且渐近正态的。其方差可通过插件法估计。

证明路线与技术技巧

  • 整体路线（以Theorem 2为例）：

    1. 构造正交得分：首先证明DRIVE得分Ψi(θ; π, H)满足Neyman正交性（Lemma 2）。这意味着，当我们用估计的π̂和Ĥ代替真实值时，得分函数的误差主要来自二阶项。
    2. 交叉拟合：通过交叉拟合（cross-fitting），将nuisance函数的估计和θ的估计分离开。在每一折中，用训练集估计π̂和Ĥ，然后在验证集上计算得分。这保证了验证集上的得分与训练集上的估计是独立的，简化了后续的渐近分析。
    3. 线性化：利用Neyman正交性，将使用估计的nuisance函数的得分函数Ψi(θ; π̂, Ĥ)，线性化为一个关于真实nuisance函数的得分函数Ψi(θ; π*, H*)加上一个可忽略的余项。这个余项是二阶的，其大小由||π̂ - π*|| * ||Ĥ - H*||控制。
    4. 应用中心极限定理：在Assumption 3(ii)下，这个二阶余项是o_p(n^{-1/2})。因此，求解∑Ψi(θ; π̂, Ĥ) = 0等价于求解∑Ψi(θ; π*, H*) = 0加上一个可忽略的误差。后者是一个标准的M-估计问题，可以直接应用中心极限定理得到θ̂_ML的渐近正态性。

  • 关键跳跃点：

    • 构造出满足Neyman正交性的得分：这是整个方法的核心。作者通过巧妙地组合中心化IV (Z - π(L))和指数加权的鞅型残差exp(θD̃(t-)) dR(t; θ, H)，实现了这一点。这个构造并非显而易见，是本文的主要技术贡献。
    • 处理未测量混杂导致的偏差：在机器学习版本中，直接用无转换对照组估计的Ĥ†是有偏的。作者的关键跳跃是不试图直接纠正这个偏差，而是引入一个全局的基线校正项Λ̂r。这个校正项通过IV（Z）和整个数据集来估计，从而“吸收”了未测量混杂带来的系统性偏差。这需要Assumption 3(i)来保证偏差是“协变量不变”的。

  • 技术技巧点名：

    • 鞅理论（Martingale Theory）：用于构造残差过程R(t; θ, H)，并证明其与IV的正交性。
    • Neyman正交性（Neyman Orthogonality）：核心技巧，用于保证对nuisance参数的误设不敏感。
    • 交叉拟合（Cross-fitting）：DML框架的标准技巧，用于打破nuisance估计与目标参数估计之间的相关性。
    • 联合估计方程（Joint Estimating Equations）：在半参数版本中，通过同时求解θ和α的方程，实现了对无转换子集的“消除”。
    • Breslow型估计量：用于估计基线累积风险函数Λ0，是生存分析中的标准技巧。

真实例子与应用

  • 数据：来自Brigham and Women's Hospital的CLIMB（Comprehensive Longitudinal Investigation of Multiple Sclerosis）研究。这是一个前瞻性观察性队列，追踪多发性硬化（MS）患者的疾病活动和治疗。
  • 场景：比较高效DMT（疾病修饰治疗）与标准效DMT作为MS患者二线治疗的效果。研究关注的是治疗对下次复发时间的影响。治疗转换在这里非常普遍（26.1%的患者经历了转换）。
  • 方法应用：将基线DMT类型（高效 vs. 标准效）作为IV。使用DRIVE的半参数和机器学习版本，以及ITT、PP、时变加性风险模型等基准方法，估计高效DMT相对于标准效DMT的风险差。
  • 结果：
    • DRIVE的两个版本（θ̂_joint和θ̂_ML）给出了相似的负效应估计（-0.0274和-0.0324），但P值均大于0.05，未达到统计显著性。
    • ITT估计的效应更接近零（-0.0186），符合其“稀释”效应的预期。
    • PP估计是唯一一个正效应（0.0085），暗示了选择偏倚。
    • 时变加性风险模型和重删失分析给出了显著（p<0.05）的负效应，但作者指出这些方法可能低估了不确定性。
  • 这个例子想说明什么：
    1. 展示方法的实用性：在真实世界中，治疗转换普遍存在，而DRIVE能够处理这种情况。
    2. 揭示不同方法的差异：不同方法给出的结果差异很大，凸显了方法选择的重要性。DRIVE的结果介于ITT和PP之间，且与更复杂的时变模型接近，但提供了更保守的推断（更大的标准误），这反映了其对未测量混杂的谨慎处理。
    3. 指出局限性：尽管DRIVE在模拟中表现优异，但在真实数据中，由于样本量有限（795人），未能检测到统计显著的治疗效应。这提示了未来需要更大规模的研究。

🔎 结论是否比证明窄

  • Theorem 1（半参数） 的证明依赖于 Assumption 2(iii)-b，即未测量混杂Ui(t)与基线协变量Li独立。这个假设在论文的证明中是严格需要的，但在结论陈述（Theorem 1的文本）中并未被明确强调为必要条件。作者在正文中将其描述为“a sufficient independent condition”，但在结论中可能被读者忽略。这是一个证明比结论窄的例子：结论声称双稳健性，但证明中为了处理无转换子集缺失的问题，引入了一个额外的强假设。
  • Theorem 2（机器学习） 的证明依赖于 Assumption 3(i)，即未测量混杂的偏差是“协变量不变”的。这个假设同样很强，且在实际中难以验证。结论中声称的“asymptotic normality”和“double robustness”是建立在这个假设之上的。如果这个假设不成立，机器学习版本的偏差校正可能无效。这也是一个证明比结论窄的例子。

四、开放问题

  1. 弱工具变量问题：本文的IV是基线治疗，但在许多观察性研究中，基线治疗对后续治疗轨迹的预测能力可能很弱。本文的Assumption 1(iv)只要求“相关性”，但未讨论弱IV对有限样本偏差和推断的影响。扎根点：Assumption 1(iv)的讨论和模拟中未包含弱IV场景。未来工作可研究DRIVE在弱IV下的表现，并探索如何结合时变IV来提高效率（作者在Discussion中提到了这一点）。
  2. 排他性限制的违反：基线治疗本身可能具有长期效应（如免疫调节药物的“遗留效应”），这会直接违反排他性限制。扎根点：Assumption 1(vi)的讨论。未来工作可进行敏感性分析，评估排他性限制被违反时估计的偏倚程度。
  3. Assumption 3(i)的验证与放松：机器学习版本的核心假设是未测量混杂的偏差是“协变量不变”的。这个假设在实际中很难验证。扎根点：Assumption 3(i)的陈述。未来工作可探索更灵活的偏差校正方法，例如允许偏差随协变量变化，或者使用更复杂的非参数方法（如sieve）来估计H*，从而放松此假设。
  4. 扩展到异质性治疗效应：本文假设治疗效应θ是常数。但在临床实践中，治疗效果可能因人而异。扎根点：Discussion中关于“effect modification”的讨论。未来工作可将DRIVE扩展到估计条件平均治疗效应（CATE），例如通过建模θ(L)。

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