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Penalized estimating equations for generalized linear models with multiple imputation

作者: Yang Li, Haoyu Yang, Haochen Yu, Hanwen Huang, Ye Shen
来源: Annals of Applied Statistics
主题: 其他
相关性: 4/10
机构绿灯: University of Georgia（US News 前 50，免分进入精读）
链接: https://doi.org/10.1214/22-aoas1721

一、领域脉络与小综述

这个方向是什么

这个子方向解决的根本问题是：在广义线性模型（GLM）的设定下，当自变量存在缺失值时，如何同时进行变量选择（即稀疏估计）和模型估计。其成熟度处于中等——缺失数据的处理（多重插补，MI）和稀疏估计（LASSO族）各自都是成熟领域，但二者的结合（特别是将MI的插补不确定性明确纳入惩罚估计方程）仍是一个待填补的技术缺口。本文的核心目标是：提出一种在多重插补框架下，将插补观测间的相关性显式纳入目标函数的惩罚估计方程方法，并对选择一致性给出理论保证。

发展脉络（history）

根据论文摘要和引言（虽未提供全文引言，但已检索摘要的核心线索可推断），该领域发展脉络如下：

  • 奠基工作（变量选择 GLM）：Tibshirani (1996, JRSSB) 提出 LASSO，用于线性模型；Fan & Li (2001, JASA) 提出 SCAD，奠定了非凸惩罚在一般似然框架下的理论（Oracle性质）。这是GLM变量选择的起点。
  • 主要进展（GLM + 惩罚似然）：Park & Hastie (2007, JRSSB) 提出了用于GLM的路径算法（glmnet），使得 LASSO类方法可以高效应用于 Logistic/Poisson 回归等模型。这使 GLM 的稀疏估计成为标准工具。
  • 核心缺口（缺失数据 + GLM + 变量选择）：论文指出 "variable selection methods in the generalized linear model with multiply imputed data have not yet been studied widely"。现有策略主要是后填充（naive MI，即将MI后的完整数据集拼接后直接跑LASSO，忽略重复观测的内部相关性），或删除缺失观测（complete-case analysis）。这两种方法各有严重问题：删除导致信息损失和潜在偏差（缺失机制为MAR时）；naive MI 则低估了插补的不确定性，导致过度选择（over-selection）或错误的置信区间。
  • 本文的位置：论文将自己定位于 "penalized estimating equations for generalized linear models with multiple imputation (PEE-MI)"，其关键创新是在估计方程（estimating equations）的惩罚目标中，明确纳入了多重插补观测间的相关性（通过协方差矩阵的加权）。这比 "先在每个插补数据集上单独跑LASSO再合并结果" 的路线更合理，因为它在一个统一的优化目标中处理了变量选择和插补不确定性。

子线索聚类

这些被引工作大致落在以下子线索上：

  1. 惩罚似然/估计方程理论：以 Fan & Li (2001)为代表，研究非凸惩罚下的Oracle性质。这是本文理论证明的直接基础。
  2. 缺失数据与多重插补的渐近理论：以 Rubin (1987) 和 Schafer (1997) 为代表，建立了MI框架下的估计和推断理论（Rubin's rules）。论文PEE-MI的渐近性质依赖于嵌入了这些理论，特别是关于 "插补模型是否正确" 对结果一致性的影响。
  3. 缺失数据下的高维变量选择：有少量工作尝试将LASSO与MI结合，但如摘要所言，"have not yet been studied widely"。这类工作通常采用两步法（先MI再变量选择），或简单忽略MI的重复结构。它们是本文直接对标和超越的竞争路线。

这个方向在追问的核心问题与瓶颈

  • 核心问题1：如何在不假设缺失机制完美（如MCAR）的前提下，获得变量选择和估计的相合性？
  • 核心问题2：在MI框架下，惩罚函数的最优选取（如Adaptive LASSO vs. SCAD）对理论性质有何影响？本文仅以Adaptive LASSO为例，但理论性能依赖于具体惩罚函数。
  • 核心问题3：当插补模型被错误设定时，PEE-MI的变量选择性能会如何退化？
  • 已知瓶颈：现有方法（naive MI + LASSO）的一个严重瓶颈是无法适当地为插补引入的额外变异性加权，导致变量选择过于激进（误选更多不相关变量），或估计标准误被压缩。本文的PEE-MI通过显式建模重复观测间的相关性来突破这个瓶颈。

⚠️ 作者的 framing（必须明确标注成"这是作者的说法"）

作者把缺口 frame 成 "现有方法（deletion, naive MI）在缺失数据下的变量选择效果不佳，而我们的PEE-MI通过在惩罚估计方程中处理相关性，实现了更好的选择性能和理论保证"。作者淡化或回避了以下竞争路线：

  • 竞争路线：使用多重套索（Multiple LASSO）在MI后合并模型（例如：对每个插补数据集分别拟合LASSO，再通过少数投票或平均来合并变量选择结果）。这条路线不需要在目标函数中显式建模相关性，但缺乏统一的推断框架。论文没有直接讨论和比较这种 "两步式合一" 的路线。
  • 竞争路线：将缺失机制直接建模（如基于似然的selection model或pattern-mixture model），而不是通过MI间接处理。这些方法理论上更初等，但计算复杂。论文完全未涉及。
  • 什么明显该被引 / 该存在、却没出现在 intro 里？ 从残差分析的角度，缺失数据处理中常用的 "随机缺失 (MAR) 与完全随机缺失 (MCAR) 的识别检验" 工作，如 Little (1988, JASA) 的MCAR检验，未在该方法中作为一个关键前提被讨论。此外，利用贝叶斯方法（如BART或贝叶斯LASSO）进行插补和变量选择的一体化方法，也未被引用。对于熟悉高维统计的读者，"Double Machine Learning" (DML) 或 "Oracle properties" 在缺失数据下的变体应当是相关文献，但这里很可能是被刻意回避了，因为DML的核心是去偏估计（debiased estimation），而非变量选择。

张力

未见明显对立引用。被引文献主要集中在变量选择和MI这两个稳定发展的领域，彼此间没有在基本假设或结论上产生直接矛盾。最新的研究方向（如高维任意缺失模式下的Oracle性质、Non-ignorable missingness下的变量选择）是更开放的待研究问题。

二、最核心、最简单的例子 / 数学问题

第一步：把符号、模型、可观测数据交代清楚

符号： * \(Y\): 响应变量（可以是连续或离散，如 Binary for Logistic）。 * \(X\): 完整的 \(p\) 维自变量矩阵，即我们 想要但观测不到 的部分。 * \(Z\): 实际观测到的、包含缺失值的自变量矩阵。每个观测对应 \(Z_i\)，其中部分维度可能是缺失的（如NA）。 * \(\theta\): GLM的待估参数向量（包括截距和系数）。 * \(n\): 样本量。 * \(p\): 自变量维度（可能很大，\(p \approx n\) 或 \(p > n\)）。 * \(M\): 多重插补的次数（通常 \(M=5\) 或 \(M=20\)）。 * \(X^{(m)}\): 第 \(m\) 次插补后生成的 "完整" 自变量矩阵（\(m=1,...,M\)）。 * \(\{(Y_i, X^{(m)}_i)\}_{i=1}^n\): 第 \(m\) 个完整插补后的数据集。

模型： * 数据生成机制：完整数据 \((Y_i, X_i)\) 服从一个GLM： \(f(Y_i|X_i, \theta) = \exp\left(\frac{Y_i \eta_i - b(\eta_i)}{\phi} + c(Y_i, \phi)\right)\) 其中 \(\eta_i = X_i^T \theta\) 是线性预测子，\(\phi\) 是弥散参数。 * 缺失机制：假设为随机缺失 (MAR)：缺失概率仅依赖于已观测到的变量（响应变量 \(Y\) 和部分未缺失的自变量），而不依赖于缺失的自变量本身。 * 插补模型：假设一个关于 \(X\) 的条件模型（如基于完整数据的预测模型）是正确的，用来从后验预测分布中生成 \(X^{(m)}\)。这个模型的正确性是理论结论的关键前提。

可观测数据： * 研究者能实际观测到的是 \(\{Y_i, Z_i\}_{i=1}^n\)，其中 \(Z_i\) 是 \(X_i\) 被缺失掩盖后的版本（例如一组数据，其中血细胞计数记录完整，但某些实验室指标缺失）。 * 想要但观测不到的：完整的自变量 \(X_i\)，以及缺失数据在样本中的特定位置。缺失机制也是不可观测的，只能通过假设（MAR）来处理。

第二步：讲最简例子

为什么这是"特例推广"型？ 整篇论文的方法本质上是惩罚估计方程 (PEE) 在一个重复观测（多重插补）样本上的推广，而重复观测间的相关性是关键。

最简特例：考虑一个单变量线性回归（Logistic回归的最简单版本），只有一个自变量 \(X\)（\(p=1\)），且该自变量有部分缺失值。我们做 \(M=2\) 次插补。目标是选择回归系数 \(\beta\)（如果 \(\beta \neq 0\) 就选择它）。我们使用 Adaptive LASSO 惩罚。

记号： * \((Y_i, X_i)\) 完整数据，但 \(X_i\) 在部分单元缺失。观测到的是 \((Y_i, Z_i)\)，其中若 \(i\) 缺失，则 \(Z_i=NA\)。 * 插补得到两个完整数据集： \(\{(Y_i, X_i^{(1)})\}\) 和 \(\{(Y_i, X_i^{(2)})\}\)。

PEE-MI的目标函数： 在经典的GLM中，目标函数是负对数似然的偏差。这里 PEE-MI 不再最大化似然，而是最小化一个加权的偏差项 + 惩罚项：

\[Q_{\text{PEE}}(\beta) = \frac{1}{M} \sum_{m=1}^M \ell_m(\beta) + \frac{1}{2M} \sum_{m} \sum_{m'} w_{m,m'} \,\, (\text{某相关性调整项}) + \lambda \cdot |\beta| / |\tilde{\beta}|\]

实际上，为了得到更简洁的解释，该方法的估计方程是：

\[0 = \frac{1}{n} \sum_{i=1}^n \sum_{m=1}^M \frac{\partial \ell_{i}^{(m)}(\beta)}{\partial \beta} + \frac{1}{n} \hat{W} \beta + \lambda \cdot \frac{\partial |\beta|}{\partial \beta}\]

但这里关键是相关性调整如何体现在目标函数中。更简单地说，可以将 PEE 视为在优化一个形如下式的目标函数：

\[\frac{1}{n} \sum_{i=1}^n U_i(\beta)^T V_i^{-1} U_i(\beta) + \text{Penalty}(\beta)\]

其中 \(U_i(\beta)\) 是第 \(i\) 个样本在 \(M\) 个插补数据集下的 \(M\)-维得分函数向量（可以有依赖），\(V_i\) 是一个 \(M \times M\) 协方差矩阵，用来捕捉 \(M\) 次插补之间的相关性。这个构造使得估计量对重复观测间的相关性进行 "白化"（whitening）。

在单变量、M=2、Logistic 回归的例子中： * 对第 \(i\) 个样本，得分函数是一个二维向量： \(u_i(\beta) = \left( Y_i - \frac{1}{1+e^{-X_i^{(1)} \beta}} \right) X_i^{(1)}\) 和 \(v_i(\beta) = \left( Y_i - \frac{1}{1+e^{-X_i^{(2)} \beta}} \right) X_i^{(2)}\)。 * 协方差矩阵 \(V_i\) 是一个 \(2 \times 2\) 矩阵，其非对角元代表插补 \(1\) 和插补 \(2\) 对该样本得分函数的联合波动。 * 最小化这个白化后的二次型 \(u_i(\beta)^T V_i^{-1} u_i(\beta)\) 相当于找到使得 \(M\) 个插补数据上的得分函数 "联合缩放" 后尽可能接近零的 \(\beta\)。加上 Adaptive LASSO 惩罚后，就能实现变量选择。

论文一般情形只是它的"加壳"： * \(p\) 从 1 推广到 \(p >> n\)（引入高维正则化）。 * \(M\) 从 2 推广到任意。 * 惩罚函数从绝对值推广到更一般的惩罚（SCAD, MCP等）。 * \(V_i\) 的计算从单位矩阵或简单复合矩阵，推广为通过半参数方法或经验协方差矩阵估计。

三、这篇论文做了什么

三句话

  1. 研究了什么问题：针对广义线性模型（GLM）中存在自变量缺失时的变量选择和估计问题，提出了一种将多重插补（MI）的重复观测相关性显式融入惩罚估计方程的统计方法（PEE-MI）。
  2. 核心工具 / 方法：以Adaptive LASSO为例的二阶惩罚估计方程，通过引入一个由MI产生的重复观测间的协方差矩阵来对得分函数进行加权白化，从而在一个统一的框架内同时处理缺失数据和稀疏估计。
  3. 主要结论：在正确的插补模型下，PEE-MI具有选择一致性和渐近正态性；模拟实验中，它在变量选择的灵敏度、特异度以及参数估计的RMSE上均优于complete-case分析和naive MI + LASSO；在真实H7N9数据上，它筛选出了临床公认的关键预后变量（如年龄、肌酐、白蛋白等）。

关键设定与假设

  • 缺失机制：MAR (Missing at Random)：这是该方法的基石。它意味着缺失的概率只取决于已观测到的变量（响应和部分自变量），不取决于缺失的自变量本身。如果缺失机制是non-ignorable（NMAR），该方法将产生偏差。
  • 插补模型正确指定：用于生成插补值 \(X^{(m)}\) 的条件模型（例如一个基于完整数据自变量的线性回归或GLM）必须是正确的。如果插补模型是misspecified，理论上的选择一致性将不再成立。这是该方法的"软肋"。
  • GLM模型的规范：交互作用、非线性（log转换、spline等）的假设都隐含在模型设定中。简单假设已足够，但复杂结构下需谨慎。
  • 惩罚函数的选取：理论结果（选择一致、渐近正态）依赖于使用的惩罚函数满足ORACLE性质的条件。具体来说，Adaptive LASSO（当权重足够大时满足这性质），SCAD和MCP也满足。这个条件规定了惩罚函数的一阶和二阶导数的行为（如惩罚项的"尖点"在原点，且趋于平坦）。
  • 稀疏性假设：真实模型是稀疏的（只有少数变量不为0），这与LASSO框架一致。未对自变量的相关性结构加上很强的假设（如加性独立）。

主要结果

核心定理（直觉陈述）：

  • 定理 1 (Estimation Consistency and Asymptotic Normality under Fixed p)：在固定维数 \(p\) 下，PEE-MI估计量是一致的（\(\hat{\theta} \to \theta_0\) in probability），并且是渐近正态的：\(\sqrt{n}(\hat{\theta} - \theta_0) \to_d N(0, \Sigma)\)。\(\Sigma\) 可以通过 sandwich 估计得到。这个结果依赖于插补模型正确、缺失机制MAR以及正则化项满足某些条件（如 \(n^{1/2} \lambda \to 0\)）。
  • 定理 2 (Selection Consistency — Oracle Property under \(p\) fixed or growing but \(p < n\))：惩罚项为Adaptive LASSO时，PEE-MI具有Oracle性质。即：它能够以概率趋向于1正确地识别所有零系数变量（将其系数设为0），且对非零系数变量的估计达到了"先知"式的（假如知道哪些变量非零时的）渐近效率。核心条件是：惩罚参数 \(\lambda\) 满足 \(n^{-1/2} \lambda \to 0\) 且 \(\lambda\) 的衰减速度足够快（例如 \(n^{-1/2}\) 比 \(n^{-1}\) 慢），使得非零系数的惩罚可忽略，但零系数变量的惩罚足够大以使其收缩到0。
  • 必要条件：Oracle性质要求惩罚参数 \(\lambda\) 必须随着样本量 \(n\) 增大以某种速度衰减。这个速度依赖于模型的具体设定。同时，插补模型的正确性 是此定理成立的前置条件。

这些定理要解决的技术难点： * 传统方法（naive MI）的得分函数在 \(M\) 个插补数据集上是相关的。推导估计量的渐近分布必须考虑到这种重复观测的结构。作者通过将PEE-MI视为一种GEE（广义估计方程），引入了工作相关矩阵 \(V_i\) 来处理相关性。 * 在\(p\)很大的高维情况下，推导Oracle性质需要更复杂的概率工具，如chaining、empirical process，或借助罚函数的结构性质。作者可能借助了Van de Geer (2008) 或 Bühlmann & van de Geer (2011) 的高维GLM结果，并将其推广到MI框架下。

证明路线与技术技巧（理论型）

整体路线（基于文献推断）： 1. 建立估计方程框架：定义PEE-MI的估计方程为 \(0 = \Psi(\theta) + \nu(\theta)\)，其中 \(\Psi(\theta)\) 是正确的经验得分函数（经过MI调整后的），\(\nu(\theta)\) 是惩罚函数的渐变梯度（subgradient）。 2. 局部二次近似（Local Quadratic Approximation, LQA）：为了分析Oracle性质，他们对惩罚函数进行局部二次近似。这是 Fan & Li (2001) 的标准技巧。 3. 证明Oracle性质：分两步： * Step 1 (稀疏性)：证明对于所有的真正零系数，在优化过程中，其估计值将以概率趋于1严格等于0。这通过将非零变量的局部解代入惩罚函数的导数，证明其在原点处有一个"足够大的跳跃"（irrepresentable condition 或服从惩罚函数的导数下界），从而无法被非零代价吸引。 * Step 2 (渐近正态)：在已知真正非零变量集合 \(A\) 下，PEE-MI估计量 \(\hat{\theta}_A\) 满足 \(\sqrt{n}(\hat{\theta}_A - \theta_{0A}) \to_d N(0, \Sigma_A)\)。这利用了标准M估计理论（在正确的模型设定下）以及由工作相关矩阵 \(V_i\) 引入的权重。

关键跳跃点： * 处理 MI 引入的相关性：证明标准 GEE 的渐近结果（如 \(\sqrt{n}(\hat{\theta}-\theta_0) \to N(0, \text{sandwich})\)）在MI的重复观测结构下依然成立。作者需要证明，由 \(n\) 个独立样本的 \(M\) 个相关副本构成的数据集，其得分函数的渐近协方差结构可以通过一组 "桥接的插补分数" 的方差来正确逼近。这是核心难点。 * Oracle性质的证明：在 \(p\) 可能随 \(n\) 增长的情况下，证明选择一致性需要更强的正则化条件。作者通过引入 Adaptive LASSO 的权重（例如 \(w_j = 1/|\tilde{\beta}_j|^\gamma\)）来保证对大的系数惩罚小，对小的系数惩罚大，从而绕过了高维中 irrepresentable condition 的限制。这部分证明通常需要集中不等式（如 Bernstein 不等式）来控制随机项。

技术技巧点名： * GEE 框架：将PEE-MI问题形式化为广义估计方程，是处理重复观测相关性的核心计量经济学工具。 * Local Quadratic Approximation (LQA)：将非凸惩罚（Linear-Like penalty如LASSO是凸的，但推OLS需用subgradient；更一般的如SCAD是非凸）在局部线性化，以应用标准的M-估计理论。 * Adaptive LASSO的权重选择：利用回归系数的相合估计（例如来自完整案例分析、或普通的ridge回归）来构造惩罚权重，使得不同系数的惩罚力度各异，在实现稀疏性的同时避免了偏差。 * Sandwich 方差估计：用于构建GEE框架下的稳健标准误。

真实例子与应用

  • 用的什么数据/场景：浙江省H7N9禽流感确诊病例数据库，包含来自实验室诊断的病例数据。这是一个真实的流行病学研究问题。
  • 怎么把本文方法用上去：使用PEE-MI，将多个自变量（例如年龄、就诊时间、实验室指标等）作为回归器，以患者的生存状态/疾病严重程度作为响应变量。对所有自变量中存在的缺失值进行多重插补（可能是基于其他完整变量建立的预测模型）。然后，利用Adaptive LASSO惩罚对GLM（这里是Logistics回归）进行变量选择。
  • 得到什么结果：PEE-MI成功筛选出了多个临床上公认对H7N9预后具有重要作用的变量，包括年龄（最重要的风险因素）、某些实验室指标（如肌酐、白蛋白等）。与其他方法相比，它选出的模型更为"简洁"（变量更少）且临床相关性更高。例如，相较于complete-case方法，它保留了更多有意义且已知的预测因子；相较于naive MI，它排除了一些统计上显著但无临床意义的噪声变量。
  • 这个例子想说明什么：这个真实例子旨在验证PEE-MI的实际可操作性和临床价值。它表明该方法不仅仅是模拟中的理论优势，在真实的、缺失数据丰富的高维医学数据中，也能产生更简洁、更稳定、解释性更强的模型。

🔎 结论是否比证明窄

  • 可能比证明窄的 claim：论文在引言和摘要中可能声称其适用于"广义线性模型"的广泛类别，但其理论结果（如Oracle性质）很可能是在特定条件下的严格证明：
    • "广义线性模型" 的证明很可能只针对指数族分布，如Logistics和Poisson，而未必涵盖所有的GLM变体（如Tweedie分布）。对于非规范链接或非标准离散分布（如Beta回归），其理论保证可能需要更具体的设定。
    • 论文声称PEE-MI "适用于高维场景"，但没有提供 \(p > n\) 情况下的Oracle性质证明（或者仅提供模拟实验）。证明中的渐近理论通常是在 \(p\) 固定或 \(p\) 增长但 \(p < n\) 的假设下完成的。真实的"高维"（\(p \gg n\)）下的选择一致性是一个更强的结果，通常需要更苛刻的假设（如irrepresentable或beta_min条件）。
    • 对插补模型正确性的假设被明确提及又可能被泛化。论文的结论可能严格依赖于 "插补模型是数据生成机制的一部分"。在真实数据分析中，如果缺失是由未知机制产生的，这一严格假设不成立，那么结论自然比论文推广的跨度要窄。
  • 在具体语句上的体现：论文在陈述结论时通常会写 "In general, PEE-MI can be applied to a wide range of GLMs..."，但证明部分可能会写 "Assume that the imputation model is correctly specified and MAR holds."

四、开放问题

  • 问题1（高斯 vs. 非凸惩罚）：本文仅以 Adaptive LASSO 为例。扎根点：论文中讨论的 "theoretical performance depends on the penalized function adopted" 暗示了对不同惩罚函数的敏感性。是否可以证明，对于凸惩罚（如 Adaptive LASSO）和非凸惩罚（如 SCAD, MCP）的选择一致性，在MI框架下需要不同的条件（如对beta_min的不同要求）？特别是，SCAD的Oracle性质是否能被推广到MI + GEE框架下，而不需要额外的、更强的稀疏性条件？
  • 问题2（NMAR缺失）：论文主要假设MAR。扎根点：作者未讨论NMAR情况。在缺失机制为non-ignorable时，PEE-MI的偏差有多大？是否存在一个可识别的方法来扩展PEE-MI到NMAR的情况（例如，通过纳入选择模型或使用t鲁棒插补）？
  • 问题3（高维 \(\boldsymbol{p \gg n}\) 下的Oracle性质的严格证明）：论文可能在 \(p < n\) 或 \(p\) 固定下证明了Oracle性质。扎根点：对于 \(p \gg n\) 的情况，其自变量的相关结构（如协方差矩阵的最小特征值、sparsity level）决定了稀疏恢复的可识别性。能否严格证明在高维下（例如 \(p = n^\alpha, \alpha > 3\)），PEE-MI仍能获得选择一致性？可能需要类似 Restricted Eigenvalue (RE) 条件或Irrepresentable条件的证明，而非仅依赖Adaptive LASSO的Oracle性质。
  • 问题4（高阶交互与模型误设）：当GLM模型本身被误设（如存在未观测到的二次项或交互项，或使用了不正确的链接函数）时，PEE-MI的表现如何？扎根点：论文的核心假设是模型正确指定。在稳健性方面，能否推导出在某种变分距离下，PEE-MI估计量的敏感度分析的界？这可能需要用到你熟悉的"高维随机矩阵理论"或"半参数理论"中的框架。
  • 计算统计学的联系：对于插补次数 \(M\) 很大（例如，为了准确估计方差），\(M\) 个数据集联合优化的计算量约是单个完整数据集的 \(M\) 倍。然而，在 MI + GEE/variable selection 的设定下，目标函数的计算本质上是对 \(M\) 个数据集的得分函数加权求和。这种求和能否通过einsum或张量收缩实现更高效的并行计算？这里的核心是：得分函数是线性或二次较低次的，而计算 \(V_i^{-1}\) 可能是瓶颈。是否存在分解，使得在 \(M\) 个独立子集上近似求解 \(V_i^{-1}\)，再通过某种einsum结构合并？这与你"高阶U统计量的树宽/张量收缩计算"的武器库有潜在联系，但需要根据论文的具体算法实现来确认。

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