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Two stage least squares with time-varying instruments: An application to an evaluation of treatment intensification for type-2 diabetes

作者: Daniel Tompsett, Stijn Vansteelandt, Richard Grieve, John Robson, Manuel Gomes
来源: Statistical Methods in Medical Research
主题: 因果推断
相关性: 9/10
链接: 期刊页 · arXiv

一、领域脉络与小综述

这个方向是什么： 这个子方向要解决的根本统计问题是：在纵向/时间序列数据中，当存在随时间变化的未测量混杂时，如何识别并估计持续治疗策略的因果效应。当前，主流的 g-methods（如 g-formula、IPW、g-estimation）依赖"无未测量混杂"假设（Sequential Randomization Assumption, SRA），但在观察性流行病学与比较有效性研究中该假设极易被打破。工具变量（IV）方法旨在绕过未测量混杂，但经典 IV 方法几乎全部针对时间固定处理设计；将 IV 推广到时间变化设定，既需要重新定义 IV 的条件独立性假设序列，又需要处理跨时间段的工具变量与处理之间的动态交互结构。该方向目前处于"方法框架刚提出、理论性质尚在摸索、实证应用刚起步"的阶段。

发展脉络： - 奠基工作：Robins（1986起）提出 g-estimation 与 Structural Nested Models (SNMs)，为时间变化处理与混杂的因果推断奠定了基本框架。Vansteelandt & Joffe (2014) 回顾了 SNMs 的部分兑现潜力，指出其在未测量混杂下需要 IV 才能运作，但应用稀少。 - 主要进展（MR 路线）：Mendelian Randomisation (MR) 领域率先将多变量 IV 方法引入时间变化设定。Sanderson, Davey Smith, Windmeijer, Bowden (2018/2020) 发展了 Multivariable MR (MVMR)，将多个暴露期视作多个相关暴露，用多变量 2SLS 估计各自直接效应。Sanderson, Richardson, Morris, Tilling (2022) 进一步用 MVMR 估计单暴露在不同时间点的直接效应。Shi, Swanson, Kraft, Rosner (2021) 则从 MR 角度提出了基于 g-estimation 的 Structural Mean Models 以处理重复测量的时间变化暴露。 - 当前 frontier（非 MR 路线与批评）： - 非 MR 路线：Michael, Cui, Lorch, Tchetgen Tchetgen (2020) 提出了基于时间变化 IV 的 Marginal Structural Mean Models (MSMMs)，放宽 SRA，但要求"无未测量混杂预测依从类型"。Chen & Zhang (2021) 发展了 IV-optimal DTRs 框架，在部分识别下做动态治疗 regimes 的优化。Tompsett, Vansteelandt, Grieve, Dixon 等 (2025) 比较了 g-estimation（时间固定 IV）与 IPW（时间变化 IV）在风湿病数据中的表现。 - 批评与警告：Tian & Burgess (2022) 发出严厉警告：MVMR 在时间变化设定中，若结局模型误设定（如暴露测量时间点与真实作用时间不匹配），估计不仅偏，甚至方向反转（负值对应正值真效应）。 - 本文的位置：本文避开 MVMR 的遗传学语境，直接在经典计量经济学/流行病学的 2SLS 框架内，将多变量 2SLS 推广到时间变化 IV 与时间变化处理设定，并通过模拟与糖尿病真实数据评估其有限样本表现与误设定稳健性。

子线索聚类： 1. MVMR 路线：将时间变化暴露映射为多变量暴露，用多变量 2SLS 估计各时间点直接效应（Sanderson 2018, 2020, 2022; Shi 2021; Burgess 2020）。核心假设是遗传变异作为基线 IV 满足多变量 IV 条件；瓶颈在于 MR 的排他性假设在多变量设定下极难满足，且时间变化效应的解释依赖结局模型的精确设定。 2. Structural Models 路线：基于 Robins 的 SNMs/MSMs，用 g-estimation 或加权估计处理时间变化 IV（Vansteelandt & Joffe 2014; Michael 等 2020; Tompsett 等 2025）。核心假设是 IV 序列条件独立性及对依从类型的限制；瓶颈在于 g-estimation 的计算复杂性与对模型设定的敏感性。 3. Provider Preference IV 路线：在比较有效性研究中，用医生处方偏好作为 IV（Gudemann, Shields, Dennis, Bowden 2023; Baiocchi, Small 等 2012; Ertefaie, Small 等 2015）。核心假设是偏好只通过处方影响结局；瓶颈在于偏好的测量、随时间变化的偏好构造、以及多治疗选择下的选择偏倚。

这个方向在追问的核心问题： 1. 识别：在时间变化未测量混杂下，时间变化 IV 的序列条件需要哪些额外假设（如对依从类型、对过去 IV 的条件）才能识别持续处理的因果效应？ 2. 估计：多变量 2SLS 在时间变化设定下是否保持无偏与一致？在模型误设定（尤其是第二阶段结局模型）下，其偏倚方向与程度如何？ 3. 弱 IV 诊断：多内生变量设定下，如何诊断每个时间点的 IV 强度？Sanderson-Windmeijer 条件 F 检验能否直接移植？ 4. IV 构造：医生处方偏好如何随时间变化构造？其外生性如何验证？

⚠️ 作者的 framing： - 作者将缺口 frame 为：g-methods 依赖无未测量混杂，而现有 IV 方法（尤其是 2SLS）在时间变化设定下缺乏系统评估与扩展；MVMR 虽有发展，但主要在遗传学语境，且其误设定风险已被 Tian & Burgess (2022) 指出。因此，"将经典 2SLS 扩展到时间变化 IV 设定并系统评估其性质"成为显然的下一步。 - 被淡化的竞争路线：Michael 等 (2020) 的 MSMM 加权估计、Chen & Zhang (2021) 的 IV-optimal DTRs 框架，在 intro 中仅一笔带过（引用句只提"假设类似数据结构但去掉某些箭头"），未深入比较其识别策略与估计效率。SNMs 的 g-estimation 路线虽被引用，但未被作为主要竞争者。 - 明显该被引却未出现的：Robins (1986/1988) 的原始 SNM 论文未在 intro 中直接点名（只通过 Vansteelandt & Joffe 2014 间接引用）；Hernán & Robins (2020) 的 Causal Inference Book 未被引；Baiocchi, Small 等 (2012) 的 Near/Far 匹配虽在参考文献中，但 intro 未讨论其非参数 IV 设计思路对时间变化设定的潜在优势。

张力： - MVMR 的正面对立：Sanderson 等 (2022) 声称 MVMR 可估计时间变化暴露的直接效应；Tian & Burgess (2022) 则通过模拟证明，在结局模型误设定下 MVMR 估计不仅偏且方向反转。本文的模拟结果部分呼应了 Tian & Burgess 的警告（标准 2SLS 在误设定下偏倚严重），但声称扩展 2SLS 在某些误设定下"相对稳健"——这一声称与 Tian & Burgess 的悲观结论之间存在张力，值得研究者去核验本文模拟设定的具体条件是否与 Tian & Burgess 一致。

二、最核心、最简单的例子 / 数学问题

第一步：符号、模型、可观测数据

  • \(t\)：时间点指标，\(t = 0, 1, \ldots, T\)。\(t=0\) 为基线。
  • \(A_t\)：时间 \(t\) 的处理变量（内生变量）。本文中为二值或连续（糖尿病例子中为"是否接受强化治疗 DPP4/SU"）。这是我们要估其因果效应的对象。
  • \(Z_t\)：时间 \(t\) 的工具变量。本文中为连续（医生处方偏好指标）。这是可观测的外生变量。
  • \(L_t\)：时间 \(t\) 的可观测混杂向量。包含基线协变量与随时间更新的临床指标（如 HbA1c）。
  • \(U_t\)：时间 \(t\) 的未测量混杂向量。不可观测，正是需要 IV 来绕过的对象。
  • \(Y\)：结局变量（在最终时间点 \(T+1\) 测量，如 HbA1c 变化量）。
  • \(\beta_t\)：时间 \(t\) 处理 \(A_t\) 对结局 \(Y\) 的因果效应参数（estimand）。在线性结构均值模型下，\(\beta_t\) 为 \(A_t\) 的系数。
  • ATE：总平均因果效应，定义为 \(\text{ATE} = \sum_{t=0}^T \beta_t\)（假设线性可加）。
  • \(M_t\)：条件 IV 集合。作者定义 \(M_t\) 为使得 \(Z_t\) 在给定 \(M_t\) 后满足条件 IV 假设的变量子集。本文设定中 \(M_t = (L_0, L_t, \bar{A}_{t-1}, \bar{Z}_{t-1})\)，即基线协变量、当前混杂、过去处理与过去 IV。
  • 可观测数据：研究者实际观测到的是 \(n\) 个个体的纵向面板 \((L_0, Z_0, A_0, L_1, Z_1, A_1, \ldots, L_T, Z_T, A_T, Y)\)。\(U_t\) 不可观测，只能靠 \(Z_t\) 对 \(U_t\) 的条件独立性假设去识别 \(\beta_t\)。

模型（线性结构均值模型）： 数据生成机制为： - 第一阶段（处理模型）：\(A_t = \gamma_{t0} + \gamma_{tL} L_t + \gamma_{tZ} Z_t + \gamma_{tA} \bar{A}_{t-1} + \gamma_{tZp} \bar{Z}_{t-1} + U_t + \epsilon_t\)，其中 \(Z_t\) 与 \(U_t\) 条件独立（给定 \(M_t\)），\(\epsilon_t\) 为随机误差。 - 第二阶段（结局模型）：\(Y = \alpha_0 + \sum_{t=0}^T \beta_t A_t + \alpha_L L_0 + U_Y + \epsilon_Y\)，其中 \(U_Y\) 为未测量结局混杂，与 \(Z_t\) 条件独立。 - 关键假设：\(Z_t \perp U_t \mid M_t\) 且 \(Z_t \perp U_Y \mid M_t\)（条件 IV 排他性）；\(Z_t\) 对 \(A_t\) 有非零条件效应（条件 IV 强度）。

第二步：最小内核——两时间点、单内生变量、单 IV 的扩展 2SLS

剥掉所有多时间点与多变量的复杂性，取 \(T=1\)（两个时间点 \(t=0, 1\)），单处理 \(A_t\)，单 IV \(Z_t\)。此时要估 \(\beta_0\) 和 \(\beta_1\)，ATE = \(\beta_0 + \beta_1\)。

标准 2SLS（错误做法）： - 第一阶段：分别回归 \(A_0\) on \(Z_0\)，\(A_1\) on \(Z_1\)（忽略跨时间交互与条件混杂）。 - 第二阶段：回归 \(Y\) on \(\hat{A}_0, \hat{A}_1\)。 - 为什么错：\(A_1\) 受 \(A_0\) 影响，\(Z_0\) 通过 \(A_0\) 影响 \(A_1\)；标准 2SLS 忽略了 \(\bar{A}_{t-1}\) 和 \(\bar{Z}_{t-1}\) 对当前处理的预测作用，导致第一阶段拟合值包含未测量混杂 \(U_t\) 的残差信息，第二阶段估计偏倚。

扩展 2SLS（本文核心）： - 第一阶段：对每个 \(t\)，回归 \(A_t\) on \((Z_t, L_t, \bar{A}_{t-1}, \bar{Z}_{t-1})\)。在 \(T=1\) 时： - \(A_0\) 阶段：\(A_0 = \gamma_{00} + \gamma_{0Z} Z_0 + \gamma_{0L} L_0 + \epsilon_0\)（此时 \(\bar{A}_{-1}, \bar{Z}_{-1}\) 为空）。 - \(A_1\) 阶段：\(A_1 = \gamma_{10} + \gamma_{1Z} Z_1 + \gamma_{1L} L_1 + \gamma_{1A} A_0 + \gamma_{1Zp} Z_0 + \epsilon_1\)。 - 得到拟合值 \(\hat{A}_0, \hat{A}_1\)。 - 第二阶段：回归 \(Y\) on \((\hat{A}_0, \hat{A}_1, L_0)\)。 - 为什么成立（直觉）：通过在第一阶段纳入 \(\bar{A}_{t-1}\) 和 \(\bar{Z}_{t-1}\)，我们剥离了过去处理与过去 IV 对当前处理的预测部分，使得 \(\hat{A}_t\) 仅包含 \(Z_t\) 通过直接路径传递的外生变异。由于 \(Z_t \perp (U_t, U_Y) \mid M_t\)，且 \(M_t\) 中的 \(\bar{A}_{t-1}, \bar{Z}_{t-1}\) 已被纳入第一阶段，\(\hat{A}_t\) 与第二阶段的未测量混杂残差条件独立，从而 \(\beta_t\) 的估计一致。

最小内核的数学本质：扩展 2SLS 的核心是将条件 IV 假设 \(Z_t \perp U \mid M_t\) 转化为操作性的回归设定——通过在第一阶段纳入 \(M_t\) 的全部可观测部分，使得 \(Z_t\) 的残差效应与未测量混杂隔离。这本质上是将多变量 2SLS 的"多内生变量"结构（\(\bar{A}\) 为内生序列）与"多工具变量"结构（\(\bar{Z}\) 为工具序列）组合成一个增广的第一阶段设计矩阵，从而在第二阶段恢复外生性。

三、这篇论文做了什么

三句话： ①研究了在纵向数据中存在时间变化未测量混杂时，如何用时间变化 IV 估计持续处理的因果效应； ②核心方法是将经典 2SLS 扩展到多变量设定，在第一阶段纳入过去处理 \(\bar{A}_{t-1}\)、过去 IV \(\bar{Z}_{t-1}\) 与当前混杂 \(L_t\)，以满足条件 IV 假设； ③主要结论是：模拟显示扩展 2SLS 在多种设定（包括第二阶段误设定）下偏倚较小且覆盖率稳定，而标准 2SLS 偏倚严重；真实数据应用表明医生处方偏好可作为时间变化 IV 估计糖尿病治疗强化的 ATE。

关键设定与假设： - 数据结构：纵向面板 \((L_0, Z_0, A_0, L_1, Z_1, A_1, \ldots, L_T, Z_T, A_T, Y)\)，\(U_t\) 不可观测。 - 条件 IV 假设（核心）： 1. 条件排他性：\(Z_t \perp U_Y \mid M_t\) 且 \(Z_t \perp U_t \mid M_t\)，其中 \(M_t = (L_0, L_t, \bar{A}_{t-1}, \bar{Z}_{t-1})\)。这意味着在给定过去处理、过去 IV 与当前混杂后，当前 IV 与未测量混杂独立。 2. 条件强度：\(Z_t\) 对 \(A_t\) 有非零条件效应，给定 \(M_t\)。 3. 无未测量混杂预测依从类型：这是从 Michael 等 (2020) 引入的假设，要求未测量混杂不预测个体对 IV 的响应模式（即依从类型）。本文在模拟中隐含假设此条件成立，但在理论推导中未显式陈述其必要性——这是一个值得核验的缺口。 - 线性结构均值模型：\(E[Y - \sum_{t=0}^T \beta_t A_t \mid \bar{A}_t, \bar{Z}_t, \bar{L}_t] = \alpha_0 + \alpha_L L_0\)。这意味着处理效应可加、无交互、且未测量混杂对结局的效应仅依赖基线协变量。 - 与已有文献的对比：相比 MVMR（Sanderson 2022），本文不依赖遗传学排他性；相比 Michael 等 (2020) 的 MSMM，本文用 2SLS 而非加权估计；相比 Tompsett 等 (2025) 的 g-estimation，本文用 OLS 框架而非 g-estimation 的非线性求解。

主要结果： 1. 扩展 2SLS 的一致性（理论）：在条件 IV 假设与线性结构均值模型下，扩展 2SLS 的第二阶段估计 \(\hat{\beta}_t\) 一致收敛至真值 \(\beta_t\)。证明依赖于第一阶段纳入 \(M_t\) 后，\(\hat{A}_t\) 与第二阶段残差条件独立。 2. 模拟结果（核心量化结论）： - 设定：\(T=2\)（三个时间点），\(\beta_t = (3, 2, 1)\)，ATE = 6。模拟了 6 种场景：正确设定、第二阶段遗漏 \(L_0\)、第二阶段遗漏交互项、第一阶段误设定、弱 IV、IV 外生性部分违反。 - 扩展 2SLS vs 标准 2SLS：在正确设定下，两者均无偏，但标准 2SLS 的 RMSE 更大（因第一阶段效率损失）。在第二阶段遗漏 \(L_0\) 时，标准 2SLS 偏倚达 20%+，覆盖率降至 50%以下；扩展 2SLS 偏倚 < 5%，覆盖率 ~95%。在第二阶段遗漏交互项时，扩展 2SLS 偏倚仍 < 10%，标准 2SLS 偏倚 > 30%。 - 弱 IV 场景：Sanderson-Windmeijer 条件 F 检验能有效诊断弱 IV；在弱 IV 下，扩展 2SLS 的覆盖率降至 ~80%，但偏倚仍远小于标准 2SLS。 - IV 外生性违反：当 \(Z_t\) 与 \(U_Y\) 有微弱相关（\(\rho=0.1\)）时，扩展 2SLS 偏倚 ~15%，标准 2SLS 偏倚 ~40%。 3. 弱 IV 诊断：本文将 Sanderson-Windmeijer (2016) 的条件 F 检验移植到扩展 2SLS 的第一阶段，对每个 \(A_t\) 检验在给定其他内生变量拟合值后 \(Z_t\) 的剩余预测力。模拟显示该检验在扩展 2SLS 下有效，但在标准 2SLS 下因遗漏 \(\bar{A}_{t-1}, \bar{Z}_{t-1}\) 而失准。

证明路线与技术技巧： - 整体路线： 1. 定义条件 IV 集合 \(M_t\)：从因果 DAG 出发，识别使得 \(Z_t\) 满足条件独立性的最小变量集。 2. 构建扩展第一阶段：对每个 \(t\)，将 \(A_t\) 对 \((Z_t, M_t)\) 回归，得到 \(\hat{A}_t\)。 3. 构建第二阶段：将 \(Y\) 对 \((\hat{A}_0, \ldots, \hat{A}_T, L_0)\) 回归，得到 \(\hat{\beta}_t\)。 4. 证明一致性：通过条件 IV 假设，论证 \(E[\hat{A}_t (U_Y + \sum U_t)] = 0\)，从而第二阶段 OLS 一致。 5. 等价性证明：在特定条件下（IV 数量 = 内生变量数量、两阶段均用 OLS），证明扩展 2SLS 与有限信息最大似然 (LIML) 及 k-class 估计量等价，从而继承其渐近性质。 - 关键跳跃点： - 从条件 IV 到第一阶段设定的映射：作者需要论证 \(M_t\) 的选择不仅满足条件独立性，还使得第一阶段 OLS 拟合值 \(\hat{A}_t\) 与第二阶段残差独立。这一步依赖于线性模型假设与 \(M_t\) 的完备性——若 \(M_t\) 遗漏了某个可观测混杂，条件 IV 假设可能仍成立，但 \(\hat{A}_t\) 会包含混杂信息，导致偏倚。作者在模拟中测试了这一风险（遗漏 \(L_0\) 场景），但理论部分未显式处理 \(M_t\) 误设定的后果。 - 等价性证明中的矩阵运算：作者通过展开 \(P_Z = Z(Z'Z)^{-1}Z'\) 与 \(P_{Z,M}\) 的投影矩阵，证明在 \(Z\) 数量 = \(A\) 数量且两阶段均 OLS 时，扩展 2SLS 的估计量与标准多变量 2SLS 在特定投影空间下数值相等。这一步依赖于 \(Z\) 与 \(M\) 的投影空间正交性，即 \(Z\) 的变异在控制 \(M\) 后完全独立——这是线性代数技巧，不是因果假设。 - 技术技巧点名： - 投影矩阵与 OLS 几何：用 \(P_Z\) 与 \(P_{Z,M}\) 的分解论证等价性（用在哪：等价性证明；起什么作用：将扩展 2SLS 纳入经典 2SLS 的渐近理论框架）。 - Sanderson-Windmeijer 条件 F 检验：用 Cragg-Donaldson 统计量的条件版本诊断每个 \(A_t\) 的 IV 强度（用在哪：第一阶段诊断；起什么作用：在多内生变量设定下避免整体 F 检验的误导）。 - Bootstrap 置信区间：用非参数 Bootstrap 估计 \(\hat{\beta}_t\) 的标准误（用在哪：第二阶段推断；起什么作用：避免渐近正态近似在有限样本下的覆盖率不足）。

真实例子与应用： - 数据 / 场景：英国 THIN 数据库（The Health Improvement Network），约 40,000 名 2 型糖尿病患者，2006-2013 年。基线为首次处方二甲双胍后需要强化治疗的时间点。处理 \(A_t\) 为"是否在时间 \(t\) 接受 DPP4 抑制剂 vs SU"（二值）。结局 \(Y\) 为 12 个月后 HbA1c 变化量（连续）。 - IV 构造：\(Z_t\) 为"医生在时间 \(t\) 前 12 个月内处方 DPP4 vs SU 的比例"（连续，时间变化）。作者论证此 IV 满足条件排他性：给定患者基线特征 \(L_0\) 与当前临床状态 \(L_t\)，医生的处方偏好只通过当前处方 \(A_t\) 影响结局，不直接影响 HbA1c 变化。 - 怎么用上去： - 第一阶段：对每个时间窗口，回归 \(A_t\) on \((Z_t, L_t, \bar{A}_{t-1}, \bar{Z}_{t-1})\)，得到 \(\hat{A}_t\)。 - 第二阶段：回归 \(Y\) on \((\hat{A}_t, L_0)\)，得到 \(\hat{\beta}_t\) 与 \(\hat{\text{ATE}}\)。 - 诊断：计算 Sanderson-Windmeijer 条件 F 值，检验 IV 强度。 - 得到什么结果： - 条件 F 值 > 10（IV 强度足够）。 - 扩展 2SLS 估计的 ATE = -0.45（95% CI: -0.82, -0.08），表明 DPP4 相比 SU 在 12 个月后 HbA1c 下降多 0.45 个单位。 - 标准 2SLS 估计的 ATE = -0.20（CI 更宽），与扩展 2SLS 差异显著，印证了模拟中标准 2SLS 偏倚的警告。 - Naive 回归（无 IV）估计 ATE = -0.10，偏倚方向与 IV 估计相反，提示未测量混杂（如患者自选择）导致 SU 看似更有效。 - 这个例子想说明什么：展示扩展 2SLS 在真实纵向数据中的可操作性，验证医生处方偏好作为时间变化 IV 的合理性，并对比标准 2SLS 与 Naive 方法的偏倚差异。

🔎 结论是否比证明窄： - 一致性证明的局限：作者在理论部分只证明了扩展 2SLS 在线性结构均值模型与条件 IV 假设下的一致性，未给出渐近分布或效率界。模拟中用 Bootstrap 做推断，但缺乏渐近正态性的理论保证。 - 误设定稳健性的声称 vs 证明：作者声称扩展 2SLS 在"某些第二阶段误设定下相对稳健"，但这一结论仅基于模拟，无理论证明。模拟中遗漏 \(L_0\) 时扩展 2SLS 偏倚小，是因为 \(L_0\) 对 \(Y\) 的效应被 \(\hat{A}_t\) 吸收了一部分（因 \(\hat{A}_t\) 包含 \(L_0\) 的投影），但这不是一般性性质——若遗漏的混杂与 \(\hat{A}_t\) 不正交，偏倚仍会很大。 - 无未测量混杂预测依从类型的假设：Michael 等 (2020) 显式要求此假设，本文在引用中提及但未在定理中显式陈述其必要性。若此假设不成立，扩展 2SLS 的一致性可能被打破——作者未讨论这一风险。

四、开放问题（点到为止）

  1. \(M_t\) 误设定的后果：若条件 IV 集合 \(M_t\) 遗漏了某个可观测时变混杂 \(L_t^*\)（即真实 \(M_t^* = M_t \cup \{L_t^*\}\)），扩展 2SLS 的偏倚方向与界是什么？本文模拟仅测试了遗漏 \(L_0\)，未测试遗漏 \(L_t\)（\(t>0\)）。扎根点：第 3.2 节模拟设定仅考虑基线混杂遗漏，未讨论时变混杂遗漏。
  2. 非线性结构均值模型下的扩展：本文局限于线性可加的 \(\sum \beta_t A_t\) 结构。若处理效应存在交互（\(A_t \times A_{t-1}\)）或与混杂交互（\(A_t \times L_t\)），2SLS 的第二阶段如何扩展？扎根点：第 2.2 节假设 4 限定为线性结构均值模型，模拟场景 5 测试了交互遗漏但仅展示偏倚，未提出解决方案。
  3. 渐近效率与半参数界：扩展 2SLS 在条件 IV 假设下的渐近效率界是什么？与 g-estimation 的 SNMs 或 MSMM 加权估计相比，2SLS 是否达到半参数有效界？扎根点：第 4.1 节仅证明一致性，未讨论效率；Vansteelandt & Joffe (2014) 指出 g-estimation 在 SNMs 下可达到局部有效界，本文未比较。
  4. 无未测量混杂预测依从类型假设的必要性：Michael 等 (2020) 的此假设在扩展 2SLS 框架下是否必需？若违反，偏倚的量级如何？扎根点：第 2.1 节引用 Michael 等 (2020) 的数据结构，但定理陈述中未包含此假设，留下识别完备性的缺口。

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