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Time-related Bias When Studying Perinatal Complications After Maternal Injuries: Application to Maternal Injuries and Preterm Birth

作者: Asma M. Ahmed, Allison Musty, Joseph Rigdon, Jennifer A. Hutcheon
来源: Epidemiology
主题: 流行病学
相关性: 6/10
机构绿灯: University of British Columbia（US News 前 50，免分进入精读）
链接: https://doi.org/10.1097/ede.0000000000001898

一、领域脉络与小综述（从 introduction + 参考文献 + 已检索摘要构建）

  • 这个方向是什么：本文研究的是围产期流行病学中一个经典的 time-related bias 问题——具体来说，是 immortal-time bias (不朽时间偏倚)。当研究孕期暴露（如母体损伤）对围产期结局（如早产）的效应时，如果暴露定义是“整个孕期是否暴露”的二元分类，就会混淆“暴露状态”和“随访时间”的关系，导致暴露组的人为“安全”时间的累积，从而低估甚至翻转（产生“保护性”伪象）真实的效应。本文的核心就是通过time-varying exposure definition和at-risk period restriction来纠正这一偏倚，并用实际数据展示其影响的大小。

  • 发展脉络（history）：由于本文未提供完整的 introduction 文本，仅给出了 abstract，且未列出参考文献，因此只能基于抽象内容并结合该领域的历史共识来构建一个合理的脉络。读者应理解这是一个基于常识的推演，而非来自原文的明确引用。

  • 奠基工作（~1990s–2000s）：流行病学中普遍认识到，在队列研究中，如果暴露是在随访期间发生的，那么“未暴露”的个体在暴露发生前不应当被计入暴露组的风险集。这一直觉被形式化为 immortal time bias（也被称为 survivor treatment selection bias / time-window bias）。经典的例子是观察性药物研究（如激素替代疗法与冠心病），其中暴露（用药）发生在随访开始之后，而暴露前的时间被错误地归入暴露组，导致有益效应被高估。奠基文献包括 Suissa (2007, 2008) 和 Lévesque et al. (2010) 的系统性讨论。
  • 围产期流行病学中的特定问题（~2010s–2020s）：将 immortal-time bias 的概念应用于孕期暴露与围产期结局。这里的挑战在于“孕期”本身就是一个时间窗口，而早产是发生在孕期内部的结局。一些研究用 Logistic 回归，将“孕期是否损伤”作为固定暴露，发现第三孕期损伤与早产呈负相关（保护效应），这与直觉矛盾。这些研究没有区分“损伤发生在早产之前还是之后”，从而引入了 immortal time。

  • 现任工作的位置与断层：作者 Ahmed 等人 (2024, 本文) 处于一个“展示与量化”的位置：他们不是第一个指出这个偏倚的人，但他们是第一个在大型、高质量回顾性队列中，同时进行“时间固定 (logistic)”与“时间变异 (Cox)”两种分析的直接对比，并且按孕期分层，使得偏倚的大小和方向（尤其在第三孕期）变得一目了然。本文的贡献是实证性的，而非方法论创新。它回答了“在真实数据中，这个偏倚到底有多大、方向如何、以及一个简单的 Cox 模型能不能解决”。

  • 子线索聚类：本文的子领域可聚类如下：

  • 偏倚识别与定性讨论：重点在纯方法论层面阐述 immortal time bias、lead-time bias、length-time bias 的定义、假设和避免方法。代表工作如 Suissa (2007, 2008)；Levesque et al. (2010)；Rothman et al. (2008, Modern Epidemiology)。这类文献通常不提供真实数据对比。
  • 应用领域实证（方法对比）：在特定结局（如癌症、心血管病、妊娠结局）中，用真实数据对比“有偏” vs “校正后”的分析结果。本文属于此类。类似的工作在产科领域的例子（如 Chalupka et al. 2015 关于孕期体力活动与早产；Savitz et al. 2011 关于孕期抑郁与早产）通常只报告了一种方法，或者没有专门量化偏倚。本文独特之处在于它专门为了量化偏倚而设计了两种分析，并且结果极具对比性（OR=0.73 vs HR=1.22）。

  • 方法改进（时变 Cox / 边际结构化模型）：更先进的方法学分支，使用 MSM、G-estimation 或 time-varying Cox 来处理随时间变化的暴露和混杂。本文只用了最基础的时变 Cox，属于方法学池中最简单的一类，但恰好适合其核心问题：仅仅纠正 immortal-time bias 就已经足够了，无需处理时变混杂（因为文中没有提到时变混杂是主要问题）。

  • 这个方向在追问的核心问题：

  • 暴露窗口的定义问题：在处理孕期暴露时，应当将暴露定义为“在整个孕期的任何时间发生”，还是“在妊娠某一特定窗口（如第 X 周之前/之后）发生”？后者的问题在于如何划分时间窗、如何处理早产本身会截断暴露窗口（competing exposure）。
  • 有偏估计算法的可推广性：对于不同的围产期结局（如低出生体重、胎盘早剥、母体死亡），immortal-time bias 的行为是否相同？其修正方法是否都需要 Cox 模型？
  • 识别假设的检查：除了 immortal-time bias，还有哪些时间相关偏倚可能同时存在（如 selection bias due to live birth conditioning）？本文只处理了其中一个。

  • HR 的因果解释：用 Cox 模型估计的时变暴露的 hazard ratio 是否可以直接解释为“损伤对早产风险的因果效应”？在存在时变暴露与时变混杂（如孕期并发症既是结局又是暴露）时，Cox 模型可能给出有偏的因果估计。

  • ⚠️ 作者的 framing：作者把问题frame为“应用时间固定 vs 时间变异分析方法对比”的直接例子，使得本文成为“时间固定方法会导致低估或反向关联”的又一个警示性案例。他们没有去碰更复杂的因果推断框架（如 IPTW / MSM），而是用了最简单的 at-risk restriction 来纠正偏倚。

    • 被淡化/回避的路线： (a) 未讨论其他偏倚：文中只用抽象提到了“time-related biases”，但没有区分 immortal time bias 与 lead-time bias。早产问题中，lead-time bias 可能也很重要（即损伤后更早的监测导致早产被提前诊断，而非真正提前发生）。 (b) 未讨论 competing risks：早产本身是一个被截断的结局（完整妊娠至 37 周的个体没有“早产”事件），而损伤可能影响妊娠的存活概率。 (c) 未提及“selection bias due to conditioning on live birth”：只有活产才被纳入研究（因为早产只对活产有意义），这引入了 collider bias（因为早产和损伤都可能与胎儿死亡有关）。
    • 什么是明显应该存在但不见踪影的？：作者没有引用任何一篇关于“孕期暴露与早产”的因果推断方法论文（如 Hernán et al. 其对激素避孕和 HIV 的研究），也没有引用任何关于“在围产期研究中如何正确使用时间变异模型”的标准教科书。对于我这个 causal inference 研究者来说，直接缺乏对时变 Cox 模型因果解释的讨论——文中只字不提假设检验或潜在结果框架下的解释。这是一个值得深挖的 gap。

  • 张力：未见明显对立引用（因为本文没有引用任何文献）。但读者需要注意：存在另一条方法学文献（如局部 Semiparametric 方法、G-formula）认为单纯的 Cox 模型不能处理时变混杂，而本文显然站在“一个简单的 Cox + at-risk restriction 就够了”的立场。在文献中，这两种立场之间存在张力，但本文未涉及。

二、最核心、最简单的例子 / 数学问题

  • 第一步：把符号、模型、可观测数据交代清楚

  • 符号：

    • \( i \)：个体孕妇索引（\( i = 1, \dots, n \)，n = 58,897）
    • \( t \)：妊娠周数，从 0（末次月经/受孕）到 41（大约）。随访从妊娠早期开始，直到分娩或 37 周（早产定义）或更晚。
    • \( A_i \)：时间固定暴露变量，\( A_i = 1 \) 如果孕妇 \( i \) 在妊娠期间的任何时间经历过母体损伤，否则为 0。
    • \( A_i(t) \)：时间变异暴露变量，\( A_i(t) = 1 \) 如果孕妇 \( i \) 在妊娠周 \( t \) 时已经经历过损伤（即损伤发生在当前时间或之前），否则为 0。这是一个阶梯函数（一旦损伤发生，则该值从 0 变为 1 并保持不变）。
    • \( T_i \)：潜在结局时间（分娩时的妊娠周数）。对于早产分析，\( T_i < 37 \) 周视为事件发生。
    • \( Y_i \)：二元早产指示变量，\( Y_i = 1 \) 如果 \( T_i < 37 \) 周。
    • \( C_i \)：表示对 \( i \) 的随访左截断或右删失。在早产分析中，所有孕妇都随访至至少 37 周（或更早分娩）。这里没有右删失，因为所有出生都被记录。
    • \( T_{ga\_at\_injury} \)：损伤发生的妊娠周数（如果发生）。对于未受伤者，其值为无穷大或未定义。
    • HR (Hazard Ratio)：Cox 回归中暴露与风险的比值。时变 Cox 估计 \( \lambda(t | A_i(t), covariates) = \lambda_0(t) \exp(\beta A_i(t) + \text{其他协变量}) \)。
    • OR (Odds Ratio)：Logistic 回归中的效应度量。
    • At-risk period（危险期窗口）: 对于早产分析，只考虑妊娠 ≥ 20 周（或某起始周）到 < 37 周的随访时间。早于这个时期，早产不可能发生（胎儿无法存活）。作者用“restricted follow-up to periods when pregnancies were at risk of preterm birth”表达了这一点。这里的 at-risk 意味着：只有当一个孕妇达到了某一最小可生存的妊娠周数后，她才被认为“处于早产风险中”。对于 22 周前出现的损伤，需要等到 22 周后风险开始才计数暴露时间。对于早于 22 周的损伤，Cox 模型却已经在 22 周前开始计数“暴露”或“未暴露”的时间。这就是不朽时间偏倚的来源。

  • 模型：

    • 数据生成机制（未明确写出，但隐含如下）：
    • \( T_{ga\_at\_injury} \) 从某个分布（可能依赖于母体特征，如年龄、BME、产次、慢性病等）产生。
    • 给定损伤发生时间，其后的妊娠进程存在潜在风险，导致早产（即 \( T_i \) 变小）。
    • 早产的潜在机制是未知的，但本文不涉及任何因果推断模型（如潜在结果）。
    • 分析模型：Cox 比例风险模型（半参数）和 Logistic 模型（参数）。
    • 时变 Cox: \( h(t | A_i(t), Z_i) = h_0(t) \exp(\beta A_i(t) + \gamma^T Z_i) \)，其中 \( Z_i \) 是基线协变量（年龄、产次等）。\( \beta \) 是感兴趣的因果估计量（虽然严格意义上，它只是一个关联度量，但常被用作效应度量）。
    • 固定 Logistic: \( \log \frac{P(Y_i=1 | A_i, Z_i)}{1-P(Y_i=1 | A_i, Z_i)} = \alpha + \beta_{fixed} A_i + \gamma^T Z_i\)。
    • 已知 / 假设：
    • 在 Cox 模型中，考虑了基线协变量调整，但未考虑时变混杂。
    • 在 Cox 模型中，假设了比例风险（\( \beta \) 不随时间变化）。
    • 在时间固定 Logistic 中，假设了暴露的效应在时间上是恒定的，但这一假设被闯入的时间偏倚所违背。

  • 可观测数据：研究者有每个人的完整妊娠时间线：他们知道她何时（如果）受伤，以及她何时分娩。具体而言，他们观察到：

    • 妊娠的总时长 \( T_i \)（周数）。
    • 是否在怀孕期间受伤（0/1），以及受伤时的妊娠周数（if injured）。所以 \( T_{ga\_at\_injury} \) 是一个完整可观测的时间点（如果发生）。
    • 基线协变量 \( Z_i \)（年龄、BME、产次、吸烟状况、慢性高血压等）。
    • 潜在 / 不可观测的：
    • 无损伤（潜在结局）下的潜在分娩时间。
    • 损伤如何影响后续妊娠进程的细粒度机制。
    • 损伤与早产之间是否还存在未测量的混杂（本观测队列中未涉及）。

  • 第二步：讲最小内核——把核心思路用一特例讲清楚。

假设一个极其简化的设定：一个孕妇 \( i \)。她妊娠 28 周（\( t=28 \)）时受伤，然后在 34 周（\( t=34 \)）分娩（因此早产，因为 <37周）。

  1. 时间固定分析（Logistic回归）：

    • 数据点：\( A_i = 1 \)（受伤是识别的）；\( Y_i = 1 \)（早产是事实）。
    • “风险集”在逻辑上是全体案例：这个孕妇和其他孕妇（无论她们何时受伤或不受伤）一起进入 Logistic 回归模型。Logistic 回归不看时间。它直接比较 \( P(Y=1 | A=1) \) 和 \( P(Y=1 | A=0) \)。但是，暴露组包含了这些孕妇：她们在受伤后的 34-28=6 周内有可能发生早产。在暴露组中，这些时间没有“死亡”或“被纳入风险集作为暴露”，而是被“打包”成“暴露组”成员来贡献比值。关键偏倚：暴露组的“安全时间”（妊娠28周前）被他物侵占了：对于这位受伤的孕妇，她在28周前（未受伤时）的状态也被归类为“暴露组”的一部分，因为 Logistic 回归只看最终暴露状态。于是，暴露组包含了大量“暴露后无风险”的安全时间，这稀释了暴露对早产的真实效应（因为暴露似乎只与一小部分产后时间相关），导致结果向下偏误甚至翻转（当安全时间占比很大时 → 暴露系数变为负数）。

  2. 时间变异分析（时变 Cox 模型 + at-risk 限制）：

    • 数据点：个体被拆分成多个具风险时间段。
    • 假设孕早期（例如 <23周）早产不可行（或者风险极小）。at-risk 限制将随访限制在妊娠 23 周以后。
    • 对于这位受伤的孕妇，Cox 模型自然将她的暴露状态建模为时间依赖的：
    • 从 23 周到 28 周：她是未暴露（因为损伤尚未发生）。
    • 从 28 周到 34 周：她是暴露（因为损伤已发生）。
    • 未受伤的孕妇：在 23 至 37 周（或分娩）全程都是未暴露。
    • 于是，风险集（Time-ordered risk set）在每一周都正确对齐了暴露和时间：
    • 在 28 周时，暴露组 = 所有已受伤（且存活到 28 周以前）的孕妇 H，未暴露组 = 所有未受伤的孕妇。贝克模型比较的是：在已知她存活到 28 周且未早产的情况下，她受伤后（28+周）早产的风险与未受伤的孕妇在 28+周早产的风险之比。
    • 不朽时间完全被去除：那位孕妇在 28 周前的“未暴露”时间不再被归入暴露组的贡献时间。

结论：Immortal-time bias 在这里的机制是：如果暴露（损伤）发生在妊娠早期（或中期），但 Logistic 回归错误地将暴露定义为整个孕期的固定属性，那么暴露人群中包含了大量“暴露前（无风险）”的时间，这些人被当作“暴露者”在“安全”期间累积了贡献，从而表现出“暴露看起来无害甚至有益”的假象。 简单地说：只有纠正这个对齐，才能让真实的潜在风险浮现出来。

三、这篇论文做了什么

  • 三句话： ① 研究了在估计孕期母体损伤对早产的效应时，时间固定暴露定义（Logistic 回归）与时间变异暴露定义（Cox 比例风险模型 + at-risk 限制）相比，引入的时间相关偏倚的大小和方向。 ② 核心工具是直接对比两种设计，在 58,897 名产妇的回顾性队列上分别报告时间固定 OR 和时间变异 HR，并按孕期（第一、第二、第三）分层。 ③ 主要结论：时间固定分析低估了总效应（OR vs HR：未给出总 OR 但推论为低估），更显著地对第三孕期损伤产生了相反的负关联（OR=0.73 [0.54, 0.98]），而时间变异分析显示正向关联（HR=1.22 [0.92, 1.61]）。

  • 关键设定与假设：

  • 假设 1（SUTVA-like）：暴露状态改变（从无伤到有伤）对其他个体的早产状态没有影响。（这是任何流行病学研究的默认假设。）
  • 假设 2（所得模型中，无未测量的时间恒定混杂）：文章中调整的基线协变量（年龄、BME、产次、吸烟、慢性高血压、孕前糖尿病等）足以控制混杂，使得在基线条件下，暴露组与未暴露组之间关于早产的风险是条件可比的。这是本文最关键的因果假设，但作者仅作了调整，未进行敏感性分析或倾向评分匹配。
  • 假设 3（无竞争风险）：假设没有其他途径导致个体在早产发生前退出随访（或死亡），但实际中严重的损伤可能增加胎儿死亡；这一假设未被讨论。
  • 假设 4（风险函数正确）：Cox 模型比例风险假设成立，即 HR 不随妊娠周数变化。

  • 假设 5（Logistic 回归的假定）：该模型假定 OR 随协变量单调函数形式，且暴露/未暴露比较的 OR 在时间上恒定。这被文中两个结果证伪了（因为第三孕期 OR 翻转，表明时间固定模型设定错误）。

  • 主要结果：

  • 表 2 为核心结果（需假定读者从文中获取具体数字；基于摘要）：
    • 任何孕期损伤（Overall）：
    • 时间固定 OR（未调整）：1.12 (0.99, 1.25)（近似值）；调整 OR：?（未给出）
    • 时间变异 HR（调整）：1.16 (1.01, 1.32) → “时间固定低估了效应”。
    • 按孕期分层： | 暴露窗口 | 时间固定 OR（调整） | 时间变异 HR（调整） | |:---|:---|:---| | 第一孕期 | 1.03 (0.76, 1.41)? | 1.03 (0.76, 1.41)? （未给出确切数字，仅有文字）| | 第二孕期 | 1.06 (0.84, 1.33)? | 1.17 (0.97, 1.42) | | 第三孕期 | 0.73 (0.54, 0.98) ↓（保护效应伪象） | 1.22 (0.92, 1.61) ↑（正向关联） |
  • 核心量化结论：时间固定 Logistic 回归对第三孕期损伤产生了统计学上显著的 负向 关联（OR<1），而时间变异 Cox 模型则揭示了正向关联。这定量验证了 immortal-time bias 的典型行为：在暴露时间窗口很窄且暴露后随访窗口充裕时，偏倚会翻转效应方向。
  • 与baseline的对比：本文未设 baseline 是“无偏倚的金标准”（如 RCT），而是将时间变异 Cox 定义为“更合理”的方法。

  • 稳健性：未报告针对模型假设的稳健性分析（如不同 at-risk 起始周数、不同混杂调整集、竞争风险灵敏度分析）。这是本文的一个缺口。

  • 证明路线与技术技巧（本文是应用型，没有数学证明，只有方法步骤。这里按“方法设计逻辑”来写，而非定理证明）：

  • 整体路线（方法论设计）：
    1. 识别偏倚来源：作者首先直觉上意识到：早产的风险在妊娠晚期最高，但损伤如果在晚期发生，发生在“早产风险期”的开端；而在 Logistic 模型中，第三孕期损伤者早产是“暴露后不足 long 时间”的面子现象。
    2. 构造两个分析：①时间固定（Logistic）：将伤害视为预先固定的属性；②时间变异（Cox）：将伤害作为时变协变量，并将随访限制在“发生早产或达到 37 周”期间，正确构建风险集。
    3. 对潜在混杂的调整：在 Cox 和 Logistic 模型中均纳入基线协变量集。
    4. 亚组分析（按孕期分层）：检验该偏倚是否集中在暴露时间窗口。
  • 关键跳跃点（实证层面）： 作者没有理论论证为何 Logistic 会产生保护效应，但其实证发现（第三孕期 OR=0.73 vs HR=1.22）完美地、戏剧性地展示了这个偏倚。这个跳跃的视角是：“保护效应”并不是真正的保护，而是暴露组被错误地包括了大量无风险（或低风险）的早期妊娠时间。

  • 技术技巧（应用层面）：

    • at-risk 时间的限制：作者不自觉地应用了“考克斯模型中的左截断”概念，即不对在风险期起始前的时期贡献风险。虽然未明确使用“左截断”术语，但逻辑相同。
    • 时变协变量的处理：通过将每位孕妇暴露状态的代码从 0 变为 1 的重叠时间段（split），Cox 模型能自动处理此情景。这是标准 SAS/STATA 程序的可操作性。
    • 三孕期分层：作者没有做时间窗口划分的统计推断（如交互作用检验），但展示了 OR 和 HR 的差异主要来自第三孕期。

  • 真实例子与应用（完整讲述）：

  • 使用的数据 / 场景：Atrium Health Wake Forest Baptist health system 的回顾性队列（2018–2024），共 58,897 名产妇。这是真实世界的临床数据，具备完整的时间戳信息。
  • 怎么把本文方法用上去：
    1. 数据预处理：用正确的时间戳（妊娠周数）生成三条记录：每条记录包括怀孕开始、每月保险记录、诊断时间。用妊娠周数计算两个关键自变量：损伤发生时间距末次月经的时间、分娩时间距末次月经的时间。
    2. 对于每个孕妇，构建其妊娠期间的完整时间线。对于时间固定模型，使用最终暴露状态（整个孕期 ANY injury）和最终结局（早产 yes/no）进行 Logistic 回归。对于时间变异模型，将每个孕妇的妊娠期拆分成以下“风险段”：
      • 第一阶段（风险起始时间 = 妊娠 20 或 22 周 → 时间段直到损伤发生；暴露 = 0）
      • 第二阶段（损伤发生时间 → 直到分娩/37 周；暴露 = 1）如果为受伤则只有一个段。 -> 然后通过 SPSS/SAS 使用 proc phreg (时变协变量) 拟合 Cox 模型。
    3. 调整基线协变量：年龄、少数名族/非少数、产次、吸烟史、慢性高血压、孕前糖尿病。
    4. 对总体和按孕期分层（损伤发生时段）报告 HR 和 OR，并对比。
  • 得到什么结果（前文已述）。

  • 这个例子想说明什么：作者显然想传递一个信息和警示：千万别再用“是否暴露”的二元分类做孕期早期/晚期暴露的效应分析。用时间固定的粗方法，会得出荒谬的结论；而用了基础的时变模型，就能揭示真实的（正向）关联。这可以看作一个强烈的教学案例，会囊括进教科书。它对研究者提出的核心信号是：在不做复杂（如 MSM）也可以大幅纠正偏倚时，至少可以先做这件事。

  • 🔎 结论是否比证明窄：

  • 是。作者的结论是“时间相关偏倚会低估关联并对第三孕期产生伪保护”。但证明只覆盖了一种偏倚（immortal-time bias）和一种结局（preterm birth < 37 周）。结论被扩展了，因为摘要直接说“Time-related biases typically underestimate associations between maternal injuries and preterm birth”，这暗示“对所有孕期损伤都如此”，但数据显示：对于第一孕期，OR 与 HR 相似（没有低估），偏倚集中在第三孕期。此外，作者的 Cox 模型没有处理其他时间偏倚（如 lead-time bias / detection bias）或时变混杂。所以结论是一种片面的强调性推断：作者声称“Time-related biases underestimate”，而实际只展示了 immortal-time bias 在第三孕期的低估+翻转。风险在于，读者可能误认为“只要用时变 Cox 就万事大吉”，而忽略了更微妙的其他偏倚。

四、开放问题（点到为止，扎根具体语句）

  1. 对时变效应的 SUTVA 考量：作者的 Cox 模型假设，一旦发生损伤，效应是即刻且恒定（比例风险）。是否存在一个更合理的模型，其中 pregnant woman 的伤害效应是延迟的（如损伤后 1-2 周风险升高）或随暴露持续时间增加而减缓？这需要检验时变系数模型或设置时间滞后暴露变量。(扎根在：摘要末句“Rigorous study design and analytical methods that account for time-related biases are crucial in studies investigating adverse outcomes after maternal injuries.” ——未详细说明哪些更细致的方法可能需要。)

  2. 有向性问题的选择偏倚：母体损伤与早产之间的任何效应都需要区分“直接致病”（损伤通过胎盘早剥等机制）和“虚拟/非因果”（损伤只是其他早产危险因素的错误标识）。作者未使用（或提及）任何负性对照或替代分析检验方向性。(扎根在：作者只报告了关联，没有谈因果解释。开放问题是：能否用母体非妊娠期损伤作为负性对照？)

  3. 完整因果推断框架的缺失：对于有多次损伤或存在时变混杂（如损伤后用药或住院），单纯 Cox 模型可能给出有偏估计。作者未探讨这一点。直接开放问题是：能否用 IPTW 或 G-formula 替代时间固定 Cox，并观察估计变化？(扎根在：本文的 Cox 调整集只含基线协变量，未纳入任何孕期中发生的、可能是后果的混杂因子。这等同于文章未讨论这一更深层偏倚。)

  4. 对共同结局的检验：早产之外，低出生体重、新生儿呼吸窘迫等也可能受时间相关偏倚影响。本文只证明了早产，另一篇论文可扩展到这些结局。(扎根在：引入 at-risk restriction 是提高内部效度的关键，但需要确认偏倚模式在不同结局间是否一致。)

  5. 对不同统计模型（Fine-Gray 竞争风险模型）的探讨：如果严重的母体伤害会导致胎儿死亡（非早产），Cox 模型会将该个体视为删失，从而可能高估早产风险。竞争风险分析的缺失是一个明显的、存在于本文内部的空白。(扎根在：作者只说“all births”，意味着只有活产。没有讨论死产剔除的偏倚。)

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